同系化反應(yīng)在有機(jī)合成中得到了廣泛應(yīng)用，因為它們可以在不改變原始反應(yīng)基團(tuán)的情況下，通過鏈延伸或環(huán)擴(kuò)張的方式直接編輯分子骨架。特別是有機(jī)硼的同系化，即Mattson-類型反應(yīng)，其可以對反應(yīng)中的加成順序和立體化學(xué)進(jìn)行精確調(diào)控，因此在程序化或自動化有機(jī)合成的發(fā)展中變得越來越重要。在經(jīng)典的Mattson反應(yīng)中，卡賓體以迭代的方式插入到硼酸酯的C-B鍵中（Fig. 1a），從而將sp3-雜化的碳引入到分子骨架中。然而，將Mattson同系化反應(yīng)擴(kuò)展到構(gòu)建其它多樣有機(jī)分子方面仍存在一定的挑戰(zhàn)。值得注意的是，除了sp3-碳以外，雜原子和不飽和基團(tuán)通常存在于分子骨架中。雖然近些年化學(xué)家們發(fā)展的氮雜和氧雜Mattson反應(yīng)可以在鏈延伸過程中引入雜原子，但實現(xiàn)sp2-碳，特別是烯烴插入硼酸酯的C-B鍵仍然難以實現(xiàn)。鑒于烯烴在功能有機(jī)分子骨架中普遍存在（Fig. 1b），利用迭代硼同系化策略，通過高立體選擇性的亞乙烯基插入來構(gòu)建烯基硼酸酯至關(guān)重要。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，收獲更多商業(yè)合作機(jī)會。雖然目前制備烯基硼酸酯的方法有很多，包括炔的硼-氫化、硼-Wittig反應(yīng)、Heck反應(yīng)、交叉復(fù)分解反應(yīng)等。但是以有機(jī)硼酸酯為起始原料的合成卻未有報道（Fig. 1c）。最近，美國芝加哥大學(xué)董廣彬課題組與美國匹茲堡大學(xué)劉鵬課題組通過硅基和烷氧基取代的卡賓的連續(xù)和非對映選擇性插入，實現(xiàn)了烷基和芳基硼酸酯的立體選擇性亞乙烯基同系化反應(yīng)，在無需使用保護(hù)基團(tuán)或貴金屬催化劑的條件下實現(xiàn)了“硼到硼(B-to-B)”的轉(zhuǎn)化（Fig. 1d）。首先，作者以頻哪醇硼酯Int-1a作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試和條件篩選（Table 1）。當(dāng)使用Int-1a (0.1 mmol, 1.0 equiv.), S-1 (1.1 equiv.), LiBr (1.0 equiv)，在THF (1.0 ml)中?78 °C反應(yīng)1 h；隨后加入ZnCl2 (2.0 equiv.)反應(yīng)12 h；最后加入H2SO4 (1.2 equiv.)反應(yīng)3 h可以以91%的核磁產(chǎn)率得到烯基硼產(chǎn)物2l（E/Z = 13:1）（entry 1）。
在確定了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索。實驗結(jié)果表明，此轉(zhuǎn)化對一系列不同取代的烷基硼酸酯（Table 2）和芳基硼酸酯（Table 3）均可兼容，以45-72%的產(chǎn)率，良好的E/Z選擇性實現(xiàn)了烯基硼酸酯2a-2o, 5a-5z的合成。其中，烷基、鹵素，硫醚、芳基、三甲基硅基、烷氧基、炔基等一系列不同官能團(tuán)均具有良好的兼容性。除此之外，此體系對一系列復(fù)雜生物活性分子（如oestrone等）也具有良好的兼容性。此外，為了簡化分離過程，作者將得到的烯基硼產(chǎn)物直接通過一鍋法碘化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯基碘產(chǎn)物3p-3x（21%-61%）。（圖片來源：Nat. Synth.）
（圖片來源：Nat. Synth.）
接下來，作者通過實驗與理論計算相結(jié)合的方式對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討（Fig. 2）。首先，作者成功分離了α-甲氧基，β-硅基硼酸酯中間體anti-7a，并對其進(jìn)行光譜表征。隨后，作者用酸對anti-7a進(jìn)一步處理，僅得到了E-式產(chǎn)物5a，這證實了anti-7a是Peterson-類型消除步驟中的中間體。為了確定其相對立體化學(xué)，作者將anti-7a進(jìn)行亞甲基同源化，并通過氧化和Ns保護(hù)，以51%的產(chǎn)率得到8，并利用X-射線單晶衍射對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。X-射線結(jié)構(gòu)清楚地顯示了化合物8中硅基和甲氧基之間的反式關(guān)系。緊接著，作者通過DFT計算研究了卡賓插入步驟的非對映選擇性和Lewis酸效應(yīng)。計算結(jié)果表明卡賓插入的非對映選擇性與芳基硫化物的立體位阻有關(guān)。此外，Lewis酸與硫化物親和力不同會以不同水平的立體特異性影響SN2-型和SN1-型1,2-硼酸酯的競爭遷移。
（圖片來源：Nat. Synth.）
接下來，作者考察了此亞乙烯基同系化策略的合成應(yīng)用（Fig. 3）。首先，該方法可用于構(gòu)建可在加氫條件下存在的烯烴骨架（Fig. 3a）。此外，當(dāng)使用4.0當(dāng)量ZnCl2代替HgCl2時，除了可以實現(xiàn)與芳基硼酸酯的同系化反應(yīng)以外，還可以避免汞鹽與芳基硼酸的反應(yīng)（Fig. 3b）。接下來，作者利用簡單易得的芳基硼酸酯4r作為起始原料，通過連續(xù)的一鍋雙亞甲基同系化、亞乙烯基同系化和與烯基溴18的Suzuki反應(yīng)，以三步32%的產(chǎn)率實現(xiàn)了piperdardine的合成（E/Z = 12:1）（路徑A）。此外，利用4r，通過亞甲基同系化、亞乙烯基同系化和與烯基溴17的Suzuki反應(yīng)，以三步67%的產(chǎn)率實現(xiàn)了piperdardine類似物19的合成（E/Z = 12:1）（路徑B）。作者還利用4r，通過連續(xù)的亞乙烯基同系化、雙亞甲基同系化，再一次的亞乙烯基同系化以及Suzuki反應(yīng)四步串聯(lián)策略，以整體21%的產(chǎn)率實現(xiàn)了retrofractamide A的合成（路徑C）（Fig. 3c）。與已報道獲得這些化合物的合成方法相比，這種迭代合成策略使用了更少的步驟，獲得了更高的總收率，最大限度地減少了反應(yīng)中間體的純化，更重要的是為合成設(shè)計提供了可編輯性。
（圖片來源：Nat. Synth.）
最后，基于機(jī)理研究中對1,2-遷移過程的理解，作者使用9a作為起始原料，通過使用更硬的親氧Lewis酸代替之前的軟Lewis酸，可以選擇性的得到順式烯烴產(chǎn)物（Fig. 4a）。當(dāng)使用AlCl3作為Lewis酸時，可以以良好的非對映選擇性得到中間體20，且其展現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。中間體20在TBAF和甲基烯基砜的存在下通過1,2-金屬遷移以良好的產(chǎn)率（55-66%）和合成有用的非對映選擇性得到了相應(yīng)的Z-烯基硼產(chǎn)物21a-21f（Fig. 4b）。
（圖片來源：Nat. Synth.）
董廣彬課題組和劉鵬課題組報道了通過連續(xù)非對映選擇性卡賓插入和Peterson-類型消除，實現(xiàn)了有機(jī)硼酸酯的立體選擇性亞乙烯基同系化。與現(xiàn)有的方法相比，該策略提供了一種概念上的創(chuàng)新，利用簡單易得的烷基或芳基硼酸酯來實現(xiàn)烯基硼酸酯的合成。此類無過渡金屬參與的立體發(fā)散B-to-B亞乙烯基同系化反應(yīng)為復(fù)雜含烯烴分子的可編輯迭代合成奠定了基礎(chǔ)。文獻(xiàn)詳情：
Miao Chen, Thomas H. Tugwell, Peng Liu*, Guangbin Dong*. Synthesis of alkenyl boronates through stereoselective vinylene homologation of organoboronates. Nat. Synth. 2024, https://doi.org/10.1038/s44160-023-00461-w.
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
