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JACS：硼化碳環的合成方法

來源：化學加原創 2024-04-01

導讀：近日，瑞士SpiroChem AG Christophe Salome與美國印第安納大學（Indiana University）M. Kevin Brown課題組合作，通過交叉[2+2]-環加成策略實現了硼化雙環[2.1.1]己烷的合成。由于C?B鍵的存在，其可以很容易地通過衍生化來制備一系列其它方法難以獲得的結構骨架。此外，作者還發展了一種罕見的光-ene反應，其可以高非對映選擇性的實現多種三取代硼化環戊烷的合成。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c01557。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

飽和雙環化合物是農用化學品和藥物開發過程中的重要合成砌塊。其中雙環[2.1.1]己烷骨架由于具有剛性骨架結構，使得其在藥物化學中得到了廣泛的應用（Scheme 1A）。然而，實現此類骨架的合成通常具有一定的挑戰性。目前，雙環[2.1.1]己烷的合成主要通過以下三種策略：1）縮環；2）張力釋放的形式環加成；3）交叉[2+2]環加成。雖然其合成目前已經取得了重要進展，但許多不同取代模式的化合物的制備仍然具有極大的挑戰性。最近，瑞士SpiroChem AG Christophe Salome與美國印第安納大學（Indiana University）M. Kevin Brown課題組分別通過交叉[2+2]-環加成反應和光-ene反應實現了硼化雙環[2.1.1]己烷和硼化環戊烷的合成（Scheme 1B）（Scheme 1C）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用硼取代的1,5-二烯1作為模板底物對光誘導的[2+2]環加成反應進行探索，并對反應條件進行了優化（Table 1）。當使ITX (2-Isopropylthioxanthone, 10 mol%)，在MeCN (0.2 M)中，395 nm光照下反應12小時可以以93%的核磁產率得到相應的環加成產物2a（entry 9）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察（Scheme 2A）。實驗結果表明，此轉化具有良好的官能團兼容性，以22-96%的產率得到相應的產物2-17(dr: 2:1-15:1)。其中芳基部分可以連有吸電子基(7、11)、供電子基(5、8)、鹵素(4)等基團。此外，此轉化還可以兼容雜芳基，如呋喃(15、16)、噻吩(17)和吡啶(12-14)等。對于1,5-二烯的飽和碳鏈也可以在其α-、γ-和δ-位取代，得到多取代產物18?21。最重要的是，芳基并不是必需的。烯基、炔基和酯基均具有良好的耐受性，得到產物22?25。

機理上，此[2+2]-環加成反應可能涉及光激發的ITX與底物之間的Dexter能量轉移，從而產生三線態I（Scheme 2B）。隨后通過5-exo-trig的自由基加成生成中間體II，其通過ISC和自由基重組生成雙環[2.1.1]己烷。反應中所觀察到的非對映選擇性可能是發生在5-exo-trig關環過程或自由基重組過程中，這取決于哪一步是對映選擇性的決定步驟。當芳基這樣的大基團存在于底物中時一般具有良好的非對映選擇性(I_a和II_a)，而像連接炔基這樣的小基團則選擇性較差，其中涉及I_b和II_b的兩個途徑具有一定的競爭性。在生成12、16、17和25的反應下，作者觀察到較差的非對映選擇性，這可能是由于近端Lewis堿原子與硼的空p軌道配位所造成的，如I_c或II_c 所示。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

當反應在5.0 mmol規模上進行時，仍可以71%的產率得到超過1克的產物8a（Scheme 3A）。為了證明此轉化的實用性，作者進行了一系列合成轉化（Scheme 3B）。首先，8a通過NaBO₃.H₂O氧化可以以99%的產率得到相應的醇8b；而8b可以通過進一步氧化以96%的產率得到相應的酮27，其可以通過還原胺化以70%的產率得到28。然而，作者嘗試將8通過直接胺化的方法來制備28并不成功。另外，8a與呋喃進行的無金屬參與交叉偶聯效果良好，以68%的產率，得到29。此外，Matteson同系化過程進展順利，以65%的產率，10:1 dr得到產物30。

由于反應對酯基具有良好的兼容性，作者又對產物25a中的酯基進行了衍生化。在NaOH水溶液的存在下，25a可以以82%的產率水解為相應的羧酸31。而31可以通過Curtius重排以33%的產率得到Cbz-保護的胺32。此外，25a中的酯基還可以通過LiAlH₄還原，以72%的產率得到相應的醇33。最后，25a還可以通過氨基自由基轉移（ART）交叉偶聯以33%的產率得到34。接下來，作者將8a轉化為有機鋅試劑，在鈀催化下與芳基溴發生Negishi偶聯，可以以40-51%的產率得到相應的偶聯產物35-39（Scheme 3C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者合成40的最初想法是想得到復雜螺環雙環[2.1.1]己烷42。然而，反應除了生成了預期的螺環雙環[2.1.1]己烷42（35%）以外，還以25%的產率生成了光-ene過程產物43，且dr > 20:1（Scheme 4A）。此外，利用環丁烷44反應可以以80%的產率得到單一的螺環雙環[2.1.1]己烷產物45。而利用環己烯47反應的主要產物是光-ene產物49（60%），而48僅有7%。作者認為反應通過光敏化、5-exo-trig環化以及ISC或自由基重組得到雙環[2.1.1]己烷42，或者通過1,5-氫原子轉移得到環戊烷產物43。在環丁烷44的反應中，交叉[2+2]-環加成產物的形成可能是由于在46形成的過渡態中產生了環張力，這不利于光-ene反應途徑，從而得到產物45。作者認為41為控制反應活性和選擇性的關鍵中間體（Scheme 4B）。且作者推測，定域的芐基自由基對促進HAT過程是至關重要的，而使用非定域的烯丙基自由基可以改變產物的選擇性。當作者使用50反應時，可以以53%的產率得到51，卻僅得到了痕量的52，從而證明了這一假設（Scheme 4C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于最優反應條件，作者對光-ene過程的底物范圍進行了考察（Scheme 5）。實驗結果表明，不同取代的芳基以及炔基和酯基取代均具有良好的兼容性，以48-70%的產率得到相應的產物49-63?；赟cheme 4和Scheme 5的研究結果，作者提出了預測反應性的準則：(1) HAT過程需要末端烯烴的偕二取代；(2)光-ene的過渡態環張力將促進交叉[2+ 2]-環加成過程發生；(3)自由基的離域將有利于交叉[2+ 2]-環加成過程。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

除了環外末端烯烴以外，作者還對環內烯烴的兼容性進行了考察（Scheme 6）。在這些例子中，光-ene和交叉[2 + 2]-環加成過程是競爭的，因為兩者都形成了相當數量的相應產物。值得注意的是，產物中具有較大張力的三環-[3.3.0.0]辛烷66、68和70都是較為罕見的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，為了證明光-ene反應的實用性，作者對產物61進行了衍生化（Scheme 7）。61可以通過脫硼化以41%的產率得到了1,3-反式環戊烷產物72。此外，61的Bpin還可以通過氧化以84%的產率得到相應的醇71，且其通過進一步DMP氧化可以以99%的產率得到酮73。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

Christophe Salome與M. Kevin Brown課題組通過交叉[2+2]-環加成反應實現了一系列硼化雙環[2.1.1]己烷的合成。此外，通過對C?B鍵的轉化，可以實現一系列其它方法難以合成的結構骨架。值得注意的是，作者還利用光-ene反應高非對映選擇性的實現一系列三取代硼化環戊烷的合成。

文獻詳情：

Jarett M. Posz, Neetu Sharma, Paige A. Royalty, Yanyao Liu, Christophe Salome* Thomas C. Fessard, M. Kevin Brown*. Synthesis of Borylated Carbocycles by [2 + 2]-Cycloadditions and Photo-Ene Reactions. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c01557.

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