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余金權課題組最新Nature：銅催化C(sp3)?H鍵的脫氫反應和內酯化反應
來源：化學加原創 2024-04-02
導讀：近日，美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金權課題組通過Cu(I)催化的γ-脂肪族C?H鍵自由基的攫取過程，實現了N-甲氧基酰胺的雙模式脫氫/內酯化反應。通過反應條件的改變，作者證明了從脫氫轉向內酯化的可行性。該反應使用簡單易得的酰胺作為自由基前體和內部氧化劑，從而實現了氧化還原中性的C-H官能團化反應，且甲醇為反應中的唯一副產物。此反應使用低至0.5 mol%的Cu(I)催化劑即可實現，并可以應用于包括藥物分子和天然產物在內的多種脂肪酸的轉化。值得注意的是，該催化體系對氧化敏感官能團具有良好的兼容性，進一步證明了使用簡單的酰胺底物作為溫和的內氧化劑所具有的獨特優勢。相關成果發表在Nature上，文章鏈接DOI：10.1038/s41586-024-07341-z。
細胞色素P450酶可以通過自由基中間體來催化脂肪酸的雙模式氧化，且通過不同的反應路徑可以分為去飽和羥基化。然而，發展類似的反應體系來實現遠程的C-H官能團化仍然具有很大的挑戰。最近，美國斯克里普斯研究所余金權課題組發展了雙模式的Cu(I)催化體系，該體系首先通過γ-脂肪族C?H鍵自由基攫取得到N-甲氧基酰胺，隨后通過反應條件的調控分別得到脫氫/內酯化雙模式產物（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。
（圖片來源：Nature）
首先，作者通過條件優化得出最優反應條件為：CuF2（10 mol%）為催化劑， 8-甲氧基喹啉（20 mol%）作為配體，1,4-二氧六環或二氯乙烷作溶劑，AcOH（8.0 equiv）或CAS（0.5 equiv）為添加劑，100-125 oC反應1-20小時。在得到了最優反應條件后，作者探索了脫氫反應的底物范圍（Fig. 2, Extended Data Fig. 1）。環狀和非環狀底物中的非活化(A1-A8)和芐位(A9-A25) γ-C?H鍵均可順利經歷消除過程，以50-85%的產率得到相應的烯烴。然而，當δ-位連有取代基時(B4和B5)，主要產物為β,γ-烯烴。一個典型的例子是γ,δ-不飽和二烯B2的形成，而非共軛β,γ-烯烴。此外，含有γ-甲基的N-甲氧基酰胺也可以作為底物參與反應，以60-85%的產率得到相應的烯烴(B26-B38)。雖然某些反應中會形成少量的β,γ-不飽和異構體(B33-B36)，但該反應通常會更傾向于形成γ,δ-烯烴而非β,γ-烯烴。該反應還具有廣泛的官能團兼容性，包括烷基乙酸酯(B3、B6和B28)、烯烴(B2、B20和B26)、炔烴(B21)、(硫)醚(B10、B22、B24和B25)、氨基甲酸酯(B19)、雜環(B11、B22和B23)，以及潛在的交叉偶聯配偶體，如芳基鹵(B13、B14和B18)和硼酸酯(B15)等均可兼容。接下來，作者探索了更復雜分子的兼容性。實驗結果表明該反應對一系列α-，β-，γ-氨基酸衍生物均可兼容（B39-B50）。值得注意的是，此轉化對含有甲氧基酰胺結構的天然產物和藥物活性分子同樣具有良好的兼容性（B51-B65），進一步證明了此轉化的實用性。
（圖片來源：Nature）
原則上，通過經典的Hofmann-L?fller-freytag反應可以利用酰胺基自由基來合成γ-內酯，但其涉及使用外部氧化劑的多步反應條件，且具有底物范圍局限等不足。通過對此反應體系的觀察，作者發現二氯乙烷的存在不利于內酯的形成，并且當使用酸性更強的三氟乙酸來替代乙酸時有助于提高內酯產物的產率。因此，當作者使用1,4-二氧六環為溶劑，并使用三氟乙酸為添加劑時，可以高選擇性的得到相應的內酯產物。而對于含有非活化γ-亞甲基的底物，使用1,4-二氧六環和硝基甲烷作混合溶劑并以[(CH3CN)4Cu]BF4為催化劑時，可以實現相應的內酯化過程。隨后，作者對內酯化過程的底物范圍進行了考察（Fig. 3, Extended Data Fig. 2）。實驗結果表明反應同樣具有良好的底物兼容性，以15-90%的產率得到相應的內酯產物。值得注意的是，一系列藥物和天然產物分子，如citronellal, carene, manool, androsterone, estrone等同樣具有良好的兼容性，從而進一步證實了此轉化的實用性（C93-C102, 15-62%）。
此外，對于二酸底物，利用此策略可以在兩個不同反應位點實現同時的雙氧化反應，并依次進行脫氫內酯化(BC102)或脫氫內酰胺化(BC103)（Fig. 4a）。值得注意的是，此反應在使用低劑量催化劑并延長反應時間的情況下也同樣有效（Fig. 4b）。在氬氣氣氛下，當使用低至0.5 mol%的銅催化劑時，脫氫反應和內酯化反應均可順利進行，且產物的產率與使用10 mol%催化劑時幾乎相同。此外，在低溫下(100 oC)并延長反應時間反應也可順利進行。為了深入理解反應機理，作者進行了一系列控制實驗，并得出如下結論：1）CuF2預催化劑通過歧化所產生的Cu(I)為反應中潛在的活性催化劑；2）反應由Cu(I)催化N-甲氧基酰胺的氧化生成酰胺基自由基，隨后通過1,5-HAT在γ-位重排為碳中心自由基。基于上述實驗結果，作者提出了此反應可能的機理（Fig. 4c）：首先，原位生成的Cu(I)物種促進N-甲氧基酰胺I的N?O鍵的還原裂解，形成酰胺基自由基II和Cu(II)物種，從而引發反應。酰胺基自由基II一旦形成，就會通過1,5-H原子攫取生成烷基自由基III，其可以與Cu(II)重新結合生成烷基銅(III)中間體IV，此過程類似于Kharasch烯丙基氧化。從這一刻開始，反應分為兩條路徑。一方面，烷基銅(III)物種具有顯著的碳正離子特性。因此，它們可以經歷氧化消除生成烯烴V。另一方面，在強極性環境中（反應使用極性更大的溶劑和酸性更強的添加劑），這種消除過程可能會受到抑制，從而形成碳正離子中間體VI。隨后通過分子內捕獲陽離子VI和隨后的亞胺離子水解得到內酯VII。值得注意的是，對于具有相對穩定碳正離子中間體VI的底物（例如，當γ位為芐基或烯丙基時），兩種反應途徑之間的選擇性可以得到完全控制。
（圖片來源：Nature）
余金權課題組發展了一種雙模式的銅催化N-甲氧基酰胺的脫氫反應和內酯化反應。這一氧化還原中性過程利用羧酸（作為N-甲氧基酰胺的前體）作為起始原料，為γ, δ-不飽和伯酰胺和γ-內酯的合成提供了兩種可調控的反應途徑。值得注意的是，所發展的脫氫反應和內酯化反應均可以作為藥物分子和天然產物分子多樣化的策略。文獻詳情：
Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang, Jin-Quan Yu*. Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp3)?H bonds. Nature, 2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07341-z.
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