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董廣彬課題組Nat. Catal.：銠催化非張力芳基-芳基鍵的分裂交叉偶聯(lián)反應
來源：化學加原創(chuàng) 2024-04-08
導讀：近日，美國芝加哥大學（University of Chicago）董廣彬課題組發(fā)展了一種分裂（split）交叉偶聯(lián)策略，通過將常見的2,2'-雙酚的非張力芳基-芳基鍵進行“切割”，使其可以與不同的芳基碘化物進行雙芳基化發(fā)反應。該反應由銠催化，并由可移除的亞磷酸酯導向基團和有機還原劑四(二甲胺)乙烯來促進。實驗和計算研究表明反應涉及一個由Lewis酸助催化劑加速的還原消除步驟。值得注意的是，此偶聯(lián)策略在非對稱2,6-二芳基化苯酚的模塊化和簡化合成中以及苯基單元的骨架插入中得到了應用。相關成果發(fā)表在Nat. Catal.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41929-024-01120-9。
（圖片來源：Nat. Catal.）
非張力芳基-芳基鍵是有機分子中最穩(wěn)定的共價鍵之一。雖然它們廣泛存在于一系列天然產(chǎn)物和合成化合物中，但芳基-芳基鍵很少可以作為官能團化的活性位點來參與化學轉(zhuǎn)化。由于此類化學鍵的非極性性質(zhì)使得它們難以與親核試劑或親電試劑反應，并且在非張力雙芳基化合物中，較高的鍵解離能(≥110 kcal mol?1)并不會促進自由基介導的官能團化反應發(fā)生。迄今為止，非張力芳基-芳基鍵的斷裂通常是在氫化和復分解反應中才能實現(xiàn)（Fig. 1a）。然而，通過這些惰性化學鍵的有效轉(zhuǎn)化來得到有用的結構骨架仍然是一個重大的挑戰(zhàn)。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。雜環(huán)聯(lián)芳烴廣泛存在于藥物、農(nóng)用化學品和有機材料的核心骨架中。而過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應是制備雜環(huán)聯(lián)芳烴骨架的重要手段。傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)反應通常涉及兩個預先官能團化的芳烴底物以等摩爾比相互反應（Fig. 1b）。最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組發(fā)展了一種新的交叉偶聯(lián)反應模式。其通過將簡單易得的2,2’-雙酚所衍生的雙芳基底物進行“切割”，并與兩當量的共同芳基鹵化物實現(xiàn)偶聯(lián)從而得到相應的雜聯(lián)芳基產(chǎn)物。值得注意的是，這種所謂的分裂交叉偶聯(lián)(split cross-coupling, SXC)反應是通過銠催化非張力芳基-芳基鍵的活化而實現(xiàn)的。實現(xiàn)此SXC過程的關鍵是如何選擇性的控制反應每個階段被活化的化學鍵（Fig. 1c）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
接下來，作者選擇雙磷酸酯底物1b和4-碘-苯甲醚1c作為模板底物對反應條件進行了篩選（Table 1）。當使用1b (0.1 mmol), 1c (0.5 mmol), [Rh(C2H4)2Cl]2 (5 mol%), In (25 mol%), TDEA (tetrakis(dimethylamino)ethylene) (0.3 mmol), 丁烯酸乙酯（50 mol%），在1,4-二氧六環(huán)中，140 oC反應，并用HCl后處理可以以82%的核磁產(chǎn)率，72%的分離產(chǎn)率得到芳基化的苯酚產(chǎn)物1d（entry 1）。
（圖片來源：Nat. Catal.）
在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索（Fig. 2）。實驗結果表明，一系列不同取代的2,2’-雙酚化合物和芳基碘化物均可順利實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以40-88%的產(chǎn)率得到相應的偶聯(lián)產(chǎn)物1d-46d（52-91%）。其中2,2’-雙酚化合物可以兼容氯(10d和14d)、溴(16d)、氟(11d和14d)、酯基(9d)、芐基(6d)、保護的醇(13d)和噻吩(12d)等基團。此外，甲氧基醚(20d和27d)、叔胺(46d)、酮(19d和39d)、腈(32d)、三氟甲基(45d)、氯(22d和40d)，溴(35d)，氟(43d)，酯基(31d)，三氟甲氧基(25d)、炔基(33d)、烯烴(34d)、硅醚(40d)以及噻吩(36d)、吲哚(37d)、喹啉(38d)、吡唑(41d)、咔唑(44d)等雜芳烴和萘(30d)、芴(42d)等多環(huán)芳烴均可順利兼容。
（圖片來源：Nat. Catal.）
接下來，為了深入理解反應機理，作者進行了控制實驗和DFT計算（Fig. 3）：控制實驗表明，除了In之外，其它的金屬催化劑如InCl, InI3和ZnCl2也可實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，可能是由于In的Lewis酸形式可以促進銠催化劑的循環(huán)（Fig. 3a）。DFT計算表明（Fig. 3b）：反應首先通過由[Rh(C2H4)2Cl]2與雙亞膦酸酯1b絡合得到的氯化銠二聚體int 1-cl解離得到銠單體int 2-cl，此過程吸收4.4 kcal mol?1的熱量。在其與對碘苯甲醚1c發(fā)生氧化加成后，過量的TDAE可以將雙亞膦酸酯配位的苯基銠(III)二鹵化物還原為苯基銠(I)物種。隨后通過C(芳基)-C(芳基)鍵的旋轉(zhuǎn)和配體的異構化(int 4到int 5)，兩個亞膦酸酯導向基團由順式轉(zhuǎn)變?yōu)榉词剑瑥亩s短了金屬銠與C(芳基)-C(芳基)鍵之間的距離。接下來，C(芳基)-C(芳基)鍵發(fā)生氧化加成，相對于int 3-cl的靜息態(tài)，此過程的活化能壘為26.3 kcal mol?1。C-C鍵活化后，通過int 6-cis向int 6的無障礙異構化減小了苯甲醚和鄰酚基團之間的鍵角。在沒有Lewis酸的情況下，C-C還原消除(TS 3)展現(xiàn)出較高的能壘(32.7 kcal mol?1)。隨后的幾何學分析表明，苯甲醚上的H與亞膦酸酯導向基團上的異丙基之間的距離較短(2.14 ?)是導致活化能增加的原因（Fig. 3c）。總體來講，計算結果表明該反應在熱力學上是有利的（44.9 kcal mol?1），且第一個C-C還原消除可能是反應的周轉(zhuǎn)限制步驟。由于2,6-二芳基酚常存在于生物相關化合物中，因此作者首先探索了此類SXC反應在2,6-二芳基酚合成中的應用（Fig. 4a）。通過將C-H芳基化反應與SXC反應串聯(lián)，可以以27-61%的產(chǎn)率得到不同取代的2,6-二芳基酚產(chǎn)物1e-10e。此外，利用此策略可以實現(xiàn)鄰位二芳基化酪氨酸的合成，其可以作為重要的砌塊來構建不同的肽（Fig. 4b）。目前使用這種C-H/C-C芳基化策略，可以從相同的酪氨酸前體通過三步即可制備出非對稱的鄰位二芳基化酪氨酸。
（圖片來源：Nat. Catal.）
除了分裂偶聯(lián)之外，作者利用芳基二碘化物作為反應試劑也可以實現(xiàn)cut-and-sew類型的轉(zhuǎn)化，這為通過插入苯基單元來實現(xiàn)惰性芳基-芳基鍵的編輯提供了一種獨特的方法（Fig. 5）。實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化的關鍵是在第一次偶聯(lián)后產(chǎn)生的單芳基碘化物中間體要比雙碘化物反應物更具反應活性。實驗結果表明，在標準反應條件下，無論對稱的雙酚底物還是非對稱的雙酚底物均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以17-68%的產(chǎn)率得到相應的產(chǎn)物1i-6i。董廣彬課題組發(fā)展了銠催化2,2' -雙酚類化合物的SXC反應，實現(xiàn)了基于非張力芳基-芳基鍵的催化活化以及轉(zhuǎn)化。與傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)反應相比，SXC反應提出了一種概念上的創(chuàng)新，其可以從簡單易得的二聚底物合成兩倍的聯(lián)芳基產(chǎn)物。通過與C-H活化相結合，利用此策略還可以實現(xiàn)非對稱鄰二芳基化酚骨架的構建。此外，此策略還可以通過苯基單元的插入來實現(xiàn)獨特類型的骨骼編輯。機理研究所表明Lewis酸添加劑的重要作用，可能對其它C-C活化反應的發(fā)展有進一步的影響。文獻詳情：
Congjun Yu, Zining Zhang, Guangbin Dong*. Split cross-coupling via Rh-catalysed activation of unstrained aryl–aryl bonds, Nat. Catal., 2024, https://doi.org/10.1038/s41929-024-01120-9.
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