上海交通大學長聘教授，上海交通大學臨床藥學院院長，上海交通大學海洋藥物融合創新中心主任，醫學院附屬仁濟醫院藥學部主任，博士生導師，教育部長江學者特聘教授，國家杰出青年科學基金獲得者，國家重點研發計劃首席科學家，上海市科技精英，上海市優秀學科帶頭人。兼任中國生物化學與分子生物學會海洋專業分會理事長等10余個學術職務。主要研究海洋復雜共生體與微生物資源挖掘、活性分子的發現與生物合成、先導分子的全合成與結構修飾和先導分子的作用靶標與作用機制。含氮雜環類化合物是各種生物活性天然化合物和藥物的基本骨架。在過去的幾十年中，隨著光氧化還原催化的進步，各種烷基自由基的來源，包括醇、醛、硼酸、羧酸、烷基鹵代物、肟酯和氧化還原活性酯，已被證明通過這種低能耗模式有效地生成烷基化的含氮雜環化合物。然而，需要外加光催化劑和預官能化限制了此類轉化模式的工業化應用。使用過氧化物直接活化烷烴C-H鍵已有報道，通常需要與光催化劑聯合使用（圖1a）。也有少量單獨使用過氧化物（如過氧化氫、叔丁基過氧化物）的研究，但是效率較低，底物也較為受限，且反應機理假說僅考慮了光照直接誘導過氧化物裂解，缺乏驗證此假說的機理，也沒有考慮雜芳烴在這一過程中的潛在作用（圖1b）。因此開發更簡潔高效的氮雜環烷基化方法就具有重要的研究價值。本文基于前線分子軌道理論，開發了能量匹配的雜環化合物-過氧化物能量轉移對，氮雜芳環發揮反應物和光敏劑雙重作用。實現了無需外加金屬和光催化劑的氮雜芳環烷基化反應（圖1c）。作者首先使用4-甲基喹啉（1a）和環己烷（2a）作為模版底物，篩選一系列過氧化物（圖 2）。TBPB是最高效的過氧化物，突顯了其作為激發態雜芳烴最佳能量受體的地位。為了全面了解該反應體系的光物理和化學特性，作者進行了詳細的分析。包括記錄1a的紫外可見光譜和熒光發射光譜，并使用TBPB進行熒光猝滅實驗。引入酸后，紫外可見吸收光譜顯示了明顯的Stokes位移 (圖 3a)。此外，質子化的1a表現出比其非酸性形式強2倍的熒光強度 (圖3b、3c)。這些觀察結果表明，與其原始狀態相比，質子化1a的HOMO（最高占據分子軌道）和LUMO（最低未占據分子軌道）之間的能隙減小，這與實驗結果相符 (圖 2，條目4和10)。此外，Stern-Volmer分析表明，TBPB更有效地猝滅了質子化1a的熒光 (圖 3d)。這表明，在質子化的雜芳烴中，LUMO的能量降低有助于與過氧化物能量更接近，從而增強了對過氧化物的有效能量轉移。進一步優化反應條件，研究表明，在氮氣保護下，以DCE/水作為共溶劑，TBPB作為氧化劑，三氟乙酸（TFA）作為酸，40 W藍光燈照射6小時。反應可以以95%的產率得到目標產物。該反應表現出良好的底物普適性。具有各種取代基的氮雜芳環，包括烷基、酯基、苯基和鹵素，在優秀的產率下發生官能化反應（圖 4）。兩種生物活性分子，喹氧靈和2,6-二氯嘌呤，在該體系中成功轉化為它們的衍生物 (產率分別為81%和77%，3u和3v)。不同的烷烴作為底物，反應也獲得令人滿意的實驗結果（圖 5）。阿達帕林前體的雜芳烴化反應產物收率為81%（4v）。顯示出該方法適用于藥物分子的后期修飾能力。作者進行了tempo捕獲自由基實驗和光亮/光暗實驗（圖 6a和6b），證實了該反應是自由基過程且不經歷自由基鏈傳遞。創造性地考察了能量轉移的氧-氧鍵自由基裂解的效應。在質子化的1a存在下，在CDCl3中藍色LED光照射8小時后，TBTB完全分解為叔丁醇、丙酮和苯甲酸（圖6c）。相比之下，當TBTB單獨存在于CDCl3中，相同時段內只觀察到輕微的分解。這意味著烷烴與雜環烴的高效CDC主要是由雜環烴的激發態向過氧化物的能量轉移引起的。另一方面，直接的光引發的自由基解離作為輔助和次要途徑。最后，作者結合實驗結果提出了一個可行的機制（圖 7）。綜上，作者成功開發了一種創新的、綠色的、可持續的方法，用于將未活化的烷烴與氮雜芳烴進行 Minisci 烷基化反應。這種方法有效地避免了過渡金屬催化或外部光敏劑的需要，以及烷基自由基前體的預官能化，突顯了其顯著的環境效益。該方法在溫和條件下操作，展示了其在天然產物和藥物的后期官能化中的潛力，并進一步強調了其環保性質。該工作通訊作者為上海交通大學的林厚文教授和廖洪澤副研究員。上海交通大學2021級博士研究生劉博為該論文的第一作者。上述工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海高水平地方高校創新團隊、山東省國家自然科學基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。原文信息：Metal- and Photosensitizer-free Cross-Dehydrogenative Coupling through Photoinduced Energy TransferBo Liu, Qiong Wang, Bin Cheng, Taimin Wang, Hongze Liao* and Hou-Wen Lin*Green Chem., 2024, DOI: 10.1039/D3GC03983H
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