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董廣彬課題組最新JACS：利用Pd/NBE共催化實現1,2-氮硼烷的多官能團化
來源：化學加原創 2024-04-10
導讀：近日，美國芝加哥大學（University of Chicago）董廣彬課題組利用鈀/降冰片烯(Pd/NBE)協同催化，模塊化的實現了1,2-氮硼烷的C3和C4雙官能團化。反應中C2位酰胺基取代的降冰片烯的使用是實現此轉化的關鍵。此轉化具有良好的底物適用性和官能團兼容性，并可以兼容一系列不同的親電試劑和親核試劑。該反應可以進行規模化合成并可以通過后期官能團化實現包括六取代1,2-氮硼烷在內的一系列1,2-氮硼烷衍生物的合成。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c01582。
1,2-氮硼烷是苯環的芳香電子等排體之一，其用BN單元代替了苯環的CC單元（Figure 1）。由于BN所誘導出的極化性質，使1,2-氮硼烷在藥物化學中展示出更佳的水溶性和生物利用度。雖然1,2-氮硼烷在藥物化學和材料化學中具有重要的應用價值，但實現多取代（5-6取代）1,2-氮硼烷的合成具有極大的挑戰性。Braunschweig課題組通過硼烷的擴環或炔和亞氨基硼烷的環化實現了六取代1,2-氮硼烷的合成，但所兼容的取代基極其有限。此外，利用1,2-氮硼烷的后期官能團化可以實現其結構多樣性（Scheme 1A）。近期，董廣彬課題組發展了利用簡單易得的環丙基亞胺或酮作為起始原料，實現了1,2,6-三取代1,2-氮硼烷的模塊化合成（Scheme 1B）。最近，美國芝加哥大學（University of Chicago）董廣彬課題組基于長期以來對Catellani反應的研究興趣，利用Pd/NBE共催化實現了1,2-氮硼烷的C3,C4雙官能團化，并通過后期官能團化實現了六取代1,2-氮硼烷的合成（Scheme 1C）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先以3-碘-1,2-氮硼烷2a為底物，鄰溴苯甲酸甲酯為親電試劑，苯乙烯為親核試劑對反應進行了嘗試。當使用2a (0.10 mmol), 2-溴苯甲酸甲酯 (0.10 mmol), 苯乙烯 (0.105 mmol), Pd(TFA)2 (0.01 mmol), BrettPhos (0.02 mmol), N1 (0.20 mmol), A1 (0.01 mmol), K2CO3 (0.40 mmol), toluene/DME (0.1 M, 0.5 mL: 0.5 mL)，120 °C，18 h，可以以71%的1H NMR產率得到C3,C4雙官能團化產物3aa（Table 1，entry 1）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到了最優反應條件后，作者對底物范圍進行了考察（Table 2）。首先，作者對不同的烯烴偶聯配偶體進行了測試。一系列含有給電子、中性以及吸電子官能團的苯乙烯衍生物均可順利實現轉化，以50-73%的產率得到所需的產物3aa-3ae。2-乙烯基萘和4-乙烯基吡啶也可兼容，分別以40%和47%的產率得到3af和3ag。此外，含有環狀或線性烷基的烯烴同樣可以參與轉化，但產率相對較低(3ah，32%；3ai，33%)。一系列邁克爾受體，如丙烯酸酯(3aj，62%)和丙烯腈(3ak，40%)，均可有效的參與偶聯。值得注意的是，乙烯基鄰二甲酰亞胺同樣可以參與轉化，以48%的產率得到3al。這也是首次將乙烯基鄰二甲酰亞胺用于Pd/NBE催化來實現原位淬滅。此外，不同取代的芳基溴親電試劑同樣可以順利實現轉化，以15-68%的產率得到相應的產物3am-3ap。除了使用芳基鹵為親電試劑，烯烴為親核試劑以外，作者還嘗試了其它雙官能團化試劑的兼容性。實驗結果表明，利用此策略還可以分別實現原位氫化、胺基化和炔基化，以27-59%的產率得到相應的雙官能團化產物3aq-3as。值得注意的是，當使用烷基親電試劑參與反應時，可以實現鄰位的烷基化，以28%的產率得到3at。此外，1,2-氮硼烷的氮原子上可以兼容對氟苯基、對氯苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基等基團，以57-73%的產率得到3b-3f。重要的是，當氮原子上不連有取代基時，仍可以以55%的產率得到3g。最后，作者對C6取代的兼容性進行了考察。包括噻吩、各種取代的芳烴以及環烷基等均可兼容，以44-73%的產率得到產物3h-3m。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了證明此轉化的實用性，作者進行了規模化合成實驗以及產物的合成轉化。在克級規模下，使用2a為起始原料（1g），仍可以以51%的產率得到產物3aa（613 mg）（eq 1）。此外，當使用產物3ar與Br2反應時，意外的得到了在均三甲苯處溴化的產物4ar’。而在NCS存在下可以優先實現C5氯化，以84%的產率得到4ar（Scheme 2A）。除此之外， 3c還可以通過水解以及還原分別以98%和86%的產率得到4c和5c。而5c則可以通過Dess?Martin氧化和銠催化的脫羰過程以兩步64%的產率得到6c（Scheme 2B）。有趣的是，產物3ai可以在Pearlman催化劑[Pd(OH)2/C]存在下實現烯烴的氫化，以96%的產率實現了C3烷基化產物4ai的合成（Scheme 2C）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
董廣彬課題組發展了首例Pd/NBE共催化1,2-氮硼烷的C3,C4雙官能團化反應。反應中C2位酰胺基取代的降冰片烯的使用是實現此轉化的關鍵。此反應的發展可以填補1,2-氮硼烷 C4位官能團化的空白，同時還可以實現六取代1,2-氮硼烷的合成。該反應可以進行規模化合成，并具有良好的底物適用性和官能團兼容性，為多取代1,2-氮硼烷類似物的合成提供了新策略。
文獻詳情：
Shinyoung Choi, Guangbin Dong*. Rapid and Modular Access to Multifunctionalized 1,2-Azaborines via Palladium/Norbornene Cooperative Catalysis. J. Am. Chem. Soc., 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c01582.
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