久久人妻熟女中文字幕av蜜芽,我我色综合,两女女百合互慰av赤裸无遮挡,脱了内裤掀起pg两边打肿

由于內酰胺和環胺骨架普遍存在天然產物和藥物中，因此通過C(sp³)-N鍵的構建來制備飽和雜環的環化反應是現代合成化學的基石之一（Fig. 1a）。C(sp³)-H胺化方法的出現開創了一個新的時代，其可以通過C-H活化直接形成C(sp³)-N鍵，目前已成為一種重要的合成策略。雖然依賴于乃春、自由基和烯丙基C-H鍵的活化等策略的C(sp³)-H胺化反應已經取得了巨大進展，但實現普遍存在的非活化亞甲基和甲基的C-H胺化過程仍然很困難。雖然鈀催化甲基和亞甲基的C(sp³)-H胺化可以實現這一過程，但通常需要使用導向基團的協助，這限制了其應用。最近，美國斯克里普斯研究所余金權課題組發展了新型氯化吡啶-吡啶酮配體，其可以有效促進N-保護ω-氨基酸的內酰胺化和環胺化反應，構建了一系列具有γ-和δ-內酰胺、吡咯烷和四氫喹啉等骨架的環β-氨基酸類化合物（Fig. 1b）（Fig. 1c）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：Nat. Synth.）

首先，作者選擇N-保護ω-氨基酸1作為模板底物對反應條件進行了探索（Fig. 2）。通過對一系列吡啶-吡啶酮配體的篩選，作者發現當使用Pd(OAc)₂ (10 mol%), L14 (12 mol%), p-Xyloquinone (2.0 equiv), Ag₂CO₃ (2.0 equiv), K₂HPO₄ (0.35 equiv), CsOAc (0.4 equiv), 在HFIP中，100 ^oC反應36小時，可以以65%的核磁產率得到γ-內酰胺產物1a。

（圖片來源：Nat. Synth.）

雖然目前可以確定吡啶-吡啶酮配體可以與鈀形成五元螯合物，并傾向于經歷β-C-H活化，但產物1a的形成是通過羧酸導向的β-C-H γ-內酰胺化過程還是酰胺導向的γ-C-H γ-內酰胺化過程還不清楚。為了區分這兩種反應途徑，作者研究了底物2的反應性（Fig. 3a）。實驗結果表明，2的內酰胺化反應僅以75%的核磁產率得到了δ-內酰胺產物2b，這表明反應傾向于羧酸導向的β-C-H δ-內酰胺化反應途徑。鑒于酰胺導向的δ-C-H活化途徑能涉及七元環鈀中間體，因此可能性較小。此外，由于作者并沒有觀察到γ-內酰胺產物2a，由此表明所觀察到的C-N鍵形成反應與酰胺導向的反應途徑不一致。與這一假設相一致的是，N-保護ω-氨基酸甲酯3和4在相同的反應條件下反應時并沒有觀察到C-N鍵形成，這表明底物中羧酸的存在對反應性至關重要（Fig. 3b）。接下來，作者探索了導向基和配體的匹配是否可以作為實現位點選擇性轉化的策略（Fig. 3c）。初步的研究結果表明，導向基團與配體之間的匹配可以實現位點特異性的C-H官能團化。此外，作者發現4-氯喹啉-吡啶酮配體L18可以有效的改善具有α-螺環酰胺的底物6的環化過程，以47%的產率得到δ-內酰胺產物6b（使用L14時，產率僅為12%）（Fig. 3d）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

通過DFT計算研究，作者發現使用配體L14時，羧酸導向的C-H活化過程比酰胺取向的C-H活化有優勢的本質是立體因素影響的。即五元螯合配體L14在與鈀中心配位時會與底物的Ts酰胺部分產生立體排斥，因此羧酸導向的C-H活化過程比酰胺導向的過程更有利（Fig. 4）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

在得到了最優反應條件后，作者對此γ-和δ-內酰胺化過程的底物范圍進行了考察（Fig. 5）。實驗結果表明，一系列不同取代的氨基酸衍生物均可順利實現此轉化，以22-93%的產率得到相應的γ-和δ-內酰胺產物1a-25a。此外，此C-N鍵形成策略還就可以擴展到更具挑戰性的C-H環胺化反應。利用此策略，在配體L14或L18的促進下，以27-82%的產率得到相應的環胺產物26a-44a（Fig. 6）。

最后，為了證明此轉化的實用性，作者利用此策略實現了Stemona生物堿的形式合成（Fig. 7a）。首先，作者利用1作為起始原料，通過此方法可以以57%的分離產率實現γ-內酰胺1a的克級規模合成。隨后，脫去1a的氮-Ts保護基，接著分子發生兩次烯丙基化，以51%的產率得到雙烯丙基內酰胺47。47經歷Ireland–Claisen重排以73%的產率得到雙烯丙基羧酸48 (dr = 5:1)，其經歷連續的關環復分解和氫化以85%的產率得到雙環內酰胺羧酸49。49通過光氧化還原脫羧氧化反應以60%的產率得到雙環酮內酰胺50，從而實現了消旋Stemona生物堿的形式合成。此外，關環復分解產物52可以通過與NBS經歷烯烴的溴代內酯化，以70%的產率得到復雜多環化合物53?？傊瑥?/span>1制備50和53證明了利用此策略構建復雜分子骨架的潛力。值得注意的是，作者發現新設計出的配體也可應用于二羧酸的內酯化（Fig. 7b）。當使用與配體L1最相似的配體L18來實現以前難以實現的N-保護二羧酸底物54的內酯化過程時，可以將反應產率從25%提高到60%。

（圖片來源：Nat. Synth.）