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芳基胺是一個重要的結構單元，廣泛存在于天然產物、藥物和農業化學品等中（Figure 1）。目前，芳烴的原位胺化是最廣泛使用的方法（Scheme 1a），其中現有的官能團被氨基取代，如S_NAr、Buchwald-Hartwig胺化、Ullman-Goldberg和Chan-Evans-Lam偶聯等。雖然用C(aryl)–N鍵直接取代C(aryl)–H鍵（即C-H胺化）是一種非常有吸引力的方法，但對于無電性差異底物的位點選擇性控制主要依賴于導向基團的使用（Scheme 1b）。另一方面，鈀/降冰片烯（Pd/NBE）催化的鄰位胺化作為另一種替代的策略，可將氨基引入至芳基鹵化物的鄰位（Scheme 1c）。在該反應中，通過形成關鍵的芳基降冰片基鈀環（ANP）中間體，可與胺親電試劑（即N-苯甲酰氧基胺）反應，實現相應的鄰位C-H胺化。然而，對于Pd/NBE-催化的鄰位胺化反應主要集中于三級氨基單元的引入。到目前為止，通過Pd/NBE-催化引入一級（-NH₂）或二級（-NHR）氨基的方法，仍有待進一步的探索。近日，美國芝加哥大學董廣彬課題組開發了一種通過Pd/NBE-催化引入二級氨基的方法，并通過隨后的去烷基化后實現一級氨基的引入（Scheme 1d）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在過去十年里，對于單N-烷基胺衍生的親電試劑的鄰位胺化反應一直具有挑戰（Scheme 2）。當使用N-(正丁基)-O-苯甲酰基羥胺（R=正丁基）或N-(叔丁基)-O-苯甲酰基羥胺（R＝叔丁基）作為胺化試劑，在鄰位胺化/原位烯基化或炔基化的標準條件下進行反應時，均未能檢測到目標產物，并檢測到幾種副產物的生成，如苯胺單元的去質子化可以引發還原消除生成吲哚啉副產物（iii）、鄰芳基化副產物（i）、ANP的還原消除副產物（ii）和原位胺化副產物（iv）。此外，已知膦類化合物可以還原相關的NH-OBz化合物，形成亞氨基膦（iminophosphoranes），這是胺親電試劑分解的另一種途徑。因此，這些競爭反應強調了通過Pd/NBE-催化鄰位胺化引入二級氨基或一級氨基的挑戰。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以2-碘苯甲醚1a、N-(叔丁基)-O-苯甲酰基羥胺2a與丙烯酸叔丁酯3a作為模型底物，進行了反應條件的篩選（Table 1）。當以Pd(OAc)₂（10 mol %）作為催化劑，L1（25 mol %）作為配體，N1（100 mol %）作為NBE，Cs₂CO₃（2.5 equiv）作為堿，在THF溶劑中100 ^oC反應12 h，可以79%的收率得到二級胺產物4a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，具有不同電性取代的芳基碘化物，均可順利反應，獲得相應的產物4b-4s，收率為47-75%。值得注意的是，一系列含有鹵素、烷氧羰基、硅基醚、二級胺、三級胺、羥基、烯基等活性基團的底物，均與體系兼容。具有不同稠合結構的芳基碘化物以及吡啶基碘化物，也能夠順利進行反應，獲得相應的產物4t-4y，收率為54-77%。同時，該策略還可用于一些天然產物和藥物分子的后期衍生化，獲得相應的產物4z、4aa和4ab，收率為47-62%。簡單的對位取代芳基碘化物在當前條件下可得到二鄰位胺化產物（4ac），盡管產率較低（27%）。其次，一系列Michael受體，如丙烯酸甲酯、2-(三甲基硅基)丙烯酸乙酯與丙烯酰胺，也是合適的底物，獲得相應的產物4ad-4ag，收率為54-74%。此外，各種N-苯甲酰氧基單烷基胺，也與體系兼容，獲得相應的產物4ah-4aq，收率為43-78%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然而，以1a、2d和3a為底物，不可能通過假設的兩步過程引入N-三級烷基氨基：用N-芐基-N-三級烷基胺試劑進行鄰位胺化，然后進行芐基脫保護（Eq.1），這可能是由于親電試劑的空間位阻導致。

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除了通過Heck反應淬滅外，該反應還可通過炔基化進行淬滅（Table 3）。研究表明，簡單的(三異丙基硅基)乙炔（5a）是最為有效的偶聯底物，而其它的試劑，如苯乙炔、2-甲基-4-苯基-3-丁炔-2-醇和苯基丙酸，均未能有效的反應。因此，使用5a作為底物，可獲得相應的炔基化產物6a-6c，收率為37-45%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 3）。首先，異丙胺衍生的親電試劑（2e）與位阻較大二級烷基胺（2f）的反應性差異，可以通過胺親電試劑或氨基鈀中間體在反應條件下的相對穩定性來解釋。亞胺7的形成表明了反應涉及E2消除或Pd-介導β-H消除途徑（Scheme 3a）。其次，使用胺親電試劑進行二胺化和原位胺化實驗結果表明，N-單烷基胺試劑的β-和或α-消除可以與所需的鄰位胺化途徑競爭（Scheme 3b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。首先，4ad在TFA/DCM條件下進行N-脫保護，可以93%的收率得到一級胺化合物10。其次，以1b為底物，通過一鍋法反應，可以56%的收率得到2-羥基喹啉產物11。值得注意的是，對于化合物11的合成，以前的合成路線則需以苯胺衍生物12為底物，經5步反應制備。此外，以1w為底物，經兩步反應，可以兩步30%的收率得到5-氮雜吲哚產物14。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）