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近些年來，隨著控制“選擇性”（如立體選擇性、區域選擇性和化學選擇性）新方法的發展，天然產物的全合成取得了一定的進展。選擇性控制主要分為兩種方法。第一種方法是通過在非平衡條件下為所需產物設計更穩定的過渡態來進行動力學控制。第二種方法是熱力學控制，以在可逆條件下生成更穩定的產物。然而，隨著合成靶標結構復雜性的增加，化學家們經常面臨選擇性的難題，并且這兩種方法在選擇性上不利。盡管實例數量有限，但動態結晶有可能成為控制選擇性的替代方法（Scheme 1）。在這種方法中，從化合物A和B開始的反應必須是可逆的，得到產物C和D。如果產物C在相關化合物中是最不可溶的，則產物C的晶體可以隨著反應的進行而選擇性沉淀。選擇性取決于晶體的溶解度，而與過渡態和產物在溶液中的穩定性無關。近日，日本慶應義塾大學Takaaki Sato課題組報道了 (±)-Keramaphidin B（1） 和(±)-Ingenamine（2）的全合成，涉及堿催化3-羥基-2-吡啶酮的Diels?Alder反應。盡管該反應在溶液中的動力學和熱力學條件下都表現出較差的選擇性，但通過動態結晶成功地解決了區域選擇性。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業合作機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

1994年，Kobayashi課題組報道了從沖繩島海綿體（Okinawan marine sponge）Amphimedon sp中分離出一種新型的五環生物堿Keramaphidin B（1）（Scheme 2A）。分離的Keramaphidin B（1）是一種scalemic混合物（(+)-1:(?)-1 < 20:1），其相對構型通過外消旋晶體的X-射線晶體學分析得到證實。隨后，通過改進的Mosher方法，測定了絕對立體化學構型。不久之后，Andersen課題組從海綿Xestospongia ingens中分離出Keramaphidin B (+)-1。它對P388小鼠白血病和KB人表皮樣癌細胞顯示出細胞毒性。Andersen課題組報道了從同一塊海綿中分離出的Ingenamine (+)-2。Crews課題組報道了一種Xestocyclamine A (?)-2的分離，其結構被Fu?rstner最近的研究修改為Ingenamine (+)-2對映體。在生物合成方面，包括1和2的manzamine生物堿是通過二氫吡啶的跨環Diels?Alder反應生成的相同五環中間體產生的。它們有趣的結構、生物合成和生物活性激發了許多合成化學家的靈感。Baldwin課題組通過生物合成Diels?Alder反應實現了(±)-Keramaphidin B（1）的首次全合成，但收率僅為0.2?0.3%。最近，Fu?rstner課題組首次實現了Xestocyclamine A (?)-2和(+)-Keramaphidin B（1）的對映選擇性全合成。

對于Keramaphidin B（1）和Ingenamine（2）的全合成存在兩個主要的挑戰：三環核心結構的合成與兩種大環胺的構建（Scheme 2B）。對于第一個挑戰，3-羥基-2-吡啶酮3a和馬來酰亞胺4a之間進行Diels?Alder反應可形成三環中間體5a。該反應將需要增強反應性以構建C8a季碳中心并控制區域選擇性。最終，這些問題通過堿催化活化和動態結晶得到了解決。對于第二個挑戰，可通過成對官能團化（pairwise functionalization）快速獲得二溴化物6，其將進行雙重烷基化以同時形成兩個大環。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊3a與4a的合成（Scheme 3）：首先，3-羥基-2-吡啶酮3a在TIPSCl/imidazole/DMF條件下進行羥基的保護，并與化合物9在PdCl₂(dppf)/DMF條件下進行Negishi偶聯與區域選擇性TIPS基團脫保護，可以兩步80%的總收率得到2-羥基吡啶中間體10。中間體10在nBuLi/pTsCl/THF條件下進行Ts的保護，并在Me₂NH/TBAF條件下進行TIPS的脫保護，可以83%的收率得到3-羥基-2-吡啶酮中間體3a。其次，化合物11在nBuLi/THF條件下進行鹵素/鋰交換，隨后與化合物12進行烷基化反應，并在TBAF條件下進行TIPS的脫保護，可以40%的收率得到吡咯中間體13。中間體13在PDC/pyridine/Celite/CH₂Cl₂條件下進行氧化反應，可以67%的收率得到馬來酰亞胺中間體4a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

關鍵砌塊5a的合成（Table 1與Scheme 4）：作者以可溶性的3b與4b作為模型底物，對堿催化的Diels-Alder反應進行了大量的條件篩選（Table 1）。研究結果表明，在沒有LiCl的情況下，DMAP-催化的Diels?Alder反應在動力學控制下進行，而加入LiCl的反應在熱力學控制下進行（5b:21b = 2.5:1）。不幸的是，在溶液中的動力學或熱力學條件下，區域選擇性的控制均較差。因此，作者開發了一種動態區域選擇性結晶的方法（Scheme 4）。在相關的四種化合物（3a、4a、5a和21a）中，所需的產物5a在溶劑中的溶解度最小。因此，隨著Diels?Alder反應的進行，5a的白色晶體通過平衡選擇性沉淀。反應完成后，通過簡單過濾，可以77%的收率得到單一的產物5a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

砌塊6的合成（Scheme 3）：化合物5a在pMeC₆H₄COCl/Et₃N/DMAP/MeCN條件下進行三級醇和酰亞胺的保護，在MeOH條件下進行選擇性地斷裂酰亞胺上的甲苯酰基，并在1 M HCl條件下進行環狀縮醛的水解，可得到中間體14。中間體14與BrPh₃P(CH₂)₅OBOM（15）在tBuOK/THF條件下進行Wittig反應，可以兩步79%的收率得到單一非對映體中間體16。中間體16在NaH/1,4-dioxane條件下進行酰亞胺基團去質子化，并在SmI₂(HMPA)₄條件下進行對甲苯磺酰基斷裂，可以43%的收率得到中間體17。中間體17在pTsCl/Et₃N/Me₃N·HCl/CH₂Cl₂條件下進行酰亞胺的保護，并在NaBH₄/EtOH條件下進行還原，可以88%的收率得到中間體18。中間體18在ClPh₃PCH₂OMe/tBuOK/THF條件下進行Wittig反應，并在SmI₂/H₂O/THF與1 M HCl/MeOH條件下進行脫保護，可以77%的收率得到六元內酰胺中間體20。中間體20在CBr₄/PPh₃/imidazole條件下進行Appel反應，并在TFA條件下消除甲醇，可以51%的收率得到二溴化物中間體6。

(±)-Keramaphidin B（1）和(±)-Ingenamine（2）的全合成（Scheme 3）：基于前期相關文獻的總結（Scheme 5A和Scheme 5B），作者發現，當中間體6在Cs₂CO₃/DMSO條件下進行第一次烷基化，并在進一步提高反應的溫度后進行第二次環化反應，可以46%的收率的到目標的雙內酰胺中間體7及以5%的收率得到區域異構體30。中間體7在DIBAL-H/Et₂O進行還原反應，可以46%的收率得到(±)-Keramaphidin B（1）。中間體7在mCPBA/CH₂Cl₂條件下進行立體選擇性環氧化反應，并在DIBAL-H/Et₂O條件下進行還原反應，可以兩步31%的總收率得到(±)-Ingenamine（2）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）