順式-3a-芳基氫化吲哚是眾多活性天然產物和藥物分子的核心骨架，也是有機合成中一類重要的合成砌塊。含有此類結構單元的天然產物具有廣泛的生物活性，是發現新藥的重要物質來源。例如，文殊蘭型生物堿是從傳統藥用植物石蒜中分離得到的活性成分（圖1A），在抗炎、抗焦慮和抗衰老等方面表現出良好的藥理活性。由于其在合成化學和藥物研發中的重要性，順式-3a-芳基氫化吲哚骨架的合成方法研究吸引了眾多合成化學家的研究興趣。從合成化學角度來看，該類分子合成的主要挑戰在于如何實現氫化吲哚骨架中全碳季碳手性中心（C3a）的不對稱構建。盡管目前已有數十種合成方法可用來構建該類骨架，但其中催化不對稱合成方法仍然非常有限。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

對映選擇性去對稱反應是構建含有全碳季碳手性中心分子的有效手段。在眾多對映選擇性去對稱反應中，手性膦催化的不對稱串聯Staudinger/aza-Wittig反應是一類新穎獨特的化學轉化。該反應最早由Marsden教授于2006年首次報道，但需要使用當量的手性膦試劑，且對映選擇性較低（圖1B）。2019年，Kwon課題組首次實現了手性單膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，但由于反應底物僅局限于帶有苯環的二羰基化合物，很難應用于天然產物全合成。因此，針對普通1，3-環己二酮底物發展高效、高對映選擇性的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應具有重要的研究價值和應用前景，同時也面臨相當的挑戰性。

圖1：研究背景介紹

唐葉峰課題組長期從事活性天然產物全合成研究，其研究理念是通過發展新穎獨特的合成方法和策略，實現目標分子的高效、多樣性合成，為深入研究其生物功能和藥用價值提供物質基礎。在本項研究中，作者針對順式-3a-芳基氫化吲哚骨架結構特點，提出了以催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應為關鍵步驟，通過對2，2-二取代-1，3-環己二酮的去對稱化操作，實現該類骨架的對映選擇性合成的設計思想。該課題需要解決的關鍵科學問題包括：1）尋找合適的有機磷試劑，解決不對稱Staudinger/aza-Wittig反應效率和對映選擇性問題；2）在不影響Staudinger/aza-Wittig反應效率和對映選擇性的前提下，實現P（V）=O原位還原為P（III），從而完成整個催化循環。

在最初的研究中，作者以2，2-二取代-1，3-環己二酮衍生物15a為底物，利用Kwon課題組發展的單膦試劑endo-Ph-HypPhos (P1a)和催化體系，對所設計的反應進行了初步探索。結果表明，無論是當量反應還是催化反應，均能給出較好的產率，這一結果說明普通的1，3-環己二酮衍生物仍然具有較好的反應活性。但遺憾的是，上述反應的對映選擇性卻不能令人滿意，且催化反應的ee值明顯低于當量反應的ee值（圖2）。

圖2：手性單膦催化的催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應

為解決對映選擇性較低的問題，作者對一系列手性膦試劑進行了系統考察。依據前人研究經驗，作者重點嘗試了一些富電子、環狀手性膦試劑（圖3）。結果表明，絕大多數手性膦試劑都能給出優異的反應產率，但在對映選擇性方面表現各異。其中，手性雙膦試劑DuanPhos（P6）同時給出了最優產率（>95%）和對映選擇性（er 98：2）。DuanPhos是中國化學家張緒穆教授發展的一類富電子、大位阻手性雙膦試劑，常用于過渡金屬催化的不對稱反應，但在有機磷催化領域的應用卻極其罕見。事實上，不僅是DuanPhos，其它手性雙膦試劑在有機膦催化領域的應用也非常少見。究其原因，作者認為是由于手性雙膦試劑中的兩個P原子均有可能參與反應，因此反應過程更為復雜，也更加難以調控。在確定DuanPhos作為最優膦試劑之后，作者對該反應的催化版本進行了探索。經過系統的條件優化，作者發現了一種獨特的P（V）=O還原體系，即以PhSiH₃為還原劑，以 (4-NO₂C₆H₄O)₂PO₂H/DIPEA為添加物,成功實現了催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，以優異的產率和對映選擇性后的了期望的產物。

圖3：催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應條件優化

圖4：催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應底物適用性考察

在確定最優反應條件之后，作者對該反應的底物適用性進行了系統的評估。對于每個底物，作者同時考察了當量反應和催化反應。研究結果表明，當量反應顯示出優異的普適性，其中絕大多數底物均可給出優異的產率和對映選擇性。相對而言，催化反應結果顯示出一定的底物依賴性，尤其是對映選擇性跟底物結構關聯明顯。這一結果表明，DuanPhos參與的當量和催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應在反應模式上可能存在一定差別。

作者借助實驗和計算化學相結合的手段，對DuanPhos參與的當量和催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應的機理進行了深入研究。首先，作者對DuanPhos在不對稱Staudinger/aza-Wittig反應中優異的對映選擇性進行了解釋，并闡明了催化劑和底物之間的立體位阻效應是決定反應對映選擇性的主要因素，而催化劑中第二個P原子和底物之間不存在特殊的立體電子效應。其次，作者成功制備了DuanPhos單氧膦物種，并證明該物種可以參與不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，且對映選擇性略低于DuanPhos。這一結果表明，在DuanPhos參與的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應中同時存在DuanPhos和DuanPhos?[O]介導的兩級催化循環。最后，作者還對催化不對稱Staudinger/aza-Wittig反應中的P=O還原進行了深入研究，并認為PhSiH₃和 (4-NO₂C₆H₄O)₂PO₂H原位形成的活性硅酯是真正的P=O還原劑。該還原劑可有效區分P=O鍵和P=N鍵還原，因此避免了潛在的Staudinger還原反應，確保了反應的對映選擇性。

圖5：手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應機理研究

在建立上述合成方法的基礎上，作者針對文殊蘭型生物堿進行了全合成研究。作者以手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應和跨環Pictet-Spengler為關鍵步驟，實現了包括(+)-powelline, (+)-buphanamine, (+)-vittatine和(+)-crinane在內的多個文殊蘭型石蒜科生物堿的對映選擇性合成，所有目標分子的最長線性步驟均在9步以內，體現出合成策略的高效性和實用性。

圖6：文殊蘭型石蒜科生物堿的對映選擇性合成