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（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

作者認(rèn)為反應(yīng)機(jī)理可能是通過(guò)如下過(guò)程進(jìn)行的（Fig. 2a）：首先F與胺親核試劑通過(guò)縮合形成富電子烯胺G來(lái)構(gòu)建C-N鍵。此時(shí)光氧化還原氧化會(huì)生成烯胺自由基H，其在去質(zhì)子化之后，可以轉(zhuǎn)化為富電子的7-π-電子體系I?；谧髡咧暗难芯抗ぷ鳎?em style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">Nature, 2020, 584, 75; ACS Catal., 12, 10326），[Co(II)]介導(dǎo)的HAT會(huì)使體系去飽和得到α,β-不飽和亞胺J。然后通過(guò)新一輪的光氧化還原氧化（K）和去質(zhì)子化（L）以及隨后的[Co(II)]介導(dǎo)的去飽和反應(yīng)，得到所需的4-胺基化的吡啶產(chǎn)物M。然而，上述概念掩蓋了一個(gè)高度復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，A中的C4亞甲基單元被NH取代會(huì)帶來(lái)許多潛在的缺陷。最重要的是，F需要優(yōu)先與胺反應(yīng)而不是自縮合；α-烯胺自由基(I)生成后，[Co]催化劑需要在N-H鍵上進(jìn)行去飽和，這在該領(lǐng)域很少有先例；推-拉亞胺-烯胺中間體J預(yù)計(jì)比標(biāo)準(zhǔn)的二烯胺(D)更難氧化，從而阻礙了第二次光氧化還原活化。接下來(lái)，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Fig. 2b），當(dāng)使用1b (1.0 equiv), 2a (3.0 equiv), Co(dmgH)₂Cl(DMAP) (4 mol%), [Ir(dtbbpy)(ppy)₂]PF₆ (2 mol%), DABCO (1.5 equiv), AcOH (20 mol%)，在CH₃CN (0.1 M)中，藍(lán)光照射下60 ^oC反應(yīng)7小時(shí)，可以以89%的產(chǎn)率得到4-氨基化的吡啶產(chǎn)物3（entry 3）。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同的NH化合物，如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、嗎啡啉、哌嗪、芳基胺等以及不同取代的哌啶酮均具有良好的兼容性，以18-89%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3-45。值得注意的是，利用此轉(zhuǎn)化還可以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物活性分子如nortropine、(–)-cytisine、atomoxetine、mexiletine、paroxetine的后期官能團(tuán)化，以58-80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的去飽和產(chǎn)物46-51。此外，1b可以與復(fù)雜的胺2am通過(guò)Genetech還原胺化以71%的產(chǎn)率得到潛在的磷酸肌肽3-激酶抑制劑前體52。而利用作者所發(fā)展的去飽和策略可以以相同的起始原料以51%的產(chǎn)率得到去飽和產(chǎn)物53。

目前，在吡啶在C3位實(shí)現(xiàn)胺化仍然是一個(gè)合成挑戰(zhàn)，且目前并沒(méi)有通用的解決方案。作者基于此策略對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化（PhCF₃作溶劑，三氟乙酸作為酸添加劑，Co(dmgH)(dmgH₂)Cl₂為鈷肟），可以實(shí)現(xiàn)N-Boc哌啶酮1j與一級(jí)胺或二級(jí)胺的偶聯(lián)（Fig. 4a）。一系列不同的NH化合物和哌啶酮均具有良好的兼容性，以20-76%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的去飽和產(chǎn)物54-68。此外，此策略還可以擴(kuò)展到實(shí)現(xiàn)3-嗎啡啉基呋喃、噻吩、N-Boc-吡唑、哌嗪、哌啶等雜環(huán)構(gòu)建的轉(zhuǎn)化，以15-95%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物69-90。值得注意的是，作者還使用(–)-cytisine 2ag、atomoxetine 2ae、dextromethorphan 2aj以及dextromethorphan 2ah和dextromethorphan 2ai探索了生物活性分子的后期吡唑啉化和吡咯烷化，以25-80%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物91-95，進(jìn)一步證實(shí)了該策略的高官能團(tuán)耐受性。

經(jīng)歷去飽和偶聯(lián)得到C4-氨基官能團(tuán)化吡啶的機(jī)理如Fig. 5a所示：1b和2a之間的縮合是通過(guò)弱Br?nsted酸促進(jìn)的，從而形成富電子烯胺96。該物種可被光激發(fā)的*[Ir(III)]催化劑氧化為相應(yīng)的烯胺自由基陽(yáng)離子中間體97，并在C2處活化去質(zhì)子化。然而，由于N-Boc官能團(tuán)的存在，富電子的7π-電子體系98不能在C2-N上發(fā)生鈷介導(dǎo)的去飽和過(guò)程。相反，由于該物種在C4處具有相當(dāng)大的自旋密度，作者認(rèn)為在C5處會(huì)通過(guò)HAT去飽和從而得到二烯胺99。至此，已經(jīng)完成第一次去飽和過(guò)程，第二次光氧化還原氧化將產(chǎn)生烯胺自由基陽(yáng)離子100，隨后經(jīng)歷C6去質(zhì)子化得到自由基101。最后，經(jīng)歷[Co(II)]介導(dǎo)的二烯胺自由基101的氧化可生成N-Boc-吡啶鹽102，并將Boc轉(zhuǎn)移到2a得到3和103。

這一反應(yīng)過(guò)程同樣可以解釋C3-哌啶酮1j的胺化過(guò)程（Fig. 5b）。首先，烯胺的形成和隨后的氧化會(huì)得到自由基陽(yáng)離子105?；谟?jì)算數(shù)據(jù)，該物種應(yīng)優(yōu)先在C4位去質(zhì)子化而不是C6位，從而得到自由基中間體106。隨后通過(guò)HAT進(jìn)行鈷介導(dǎo)的去飽和反應(yīng)生成交叉共軛二烯胺107。接下來(lái)，107將經(jīng)歷光氧化還原氧化(108)、去質(zhì)子化(109)和鈷介導(dǎo)氧化得到產(chǎn)物。最后，F(xiàn)ig. 5c展示了通過(guò)去飽和偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)3-胺化富電子雜環(huán)的機(jī)理過(guò)程。在此情況下，首先通過(guò)烯胺形成(112)，隨后是氧化(113)、C3去質(zhì)子化(114)和鈷介導(dǎo)的HAT去飽和(115)過(guò)程。