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（圖片來源：Nature）

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Fig. 2展示了通過開環-關環反應過程合成嘧啶鹽，并通過解構-重建方法將嘧啶轉化為2-取代嘧啶和1,2-唑類的例子。在合成嘧啶鹽的過程中，一系列不同取代的嘧啶，包括4-單取代嘧啶、5-單取代嘧啶、4,5-二取代嘧啶均可兼容此轉化（3b-3g, 58-92%）。遺憾的是，喹唑啉類化合物在成鹽過程中并不成功。反應中其它的不能實現轉化的底物包括4-鹵嘧啶，4-甲基嘧啶和2-取代的嘧啶。在這些情況中或者產率較低或者存在競爭性副反應。在解構-重建過程中，所形成的的亞胺烯胺中間體可以分別與脲（5b, 25%）、硫脲（5c, 93%）、三氟甲基乙脒（5f, 75%）等反應得到相應的2-取代的嘧啶。此外，一系列復雜生物活性分子片段同樣可以兼容，以38-75%的產率得到相應的2-取代的嘧啶。值得注意的是，利用此策略還可以將嘧啶轉化為唑類化合物6b-6g（40-90%）。

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為了進一步證明此轉化的實用性，作者嘗試利用此解構-重建策略實現生物活性分子的修飾（Fig. 3）。首先，作者利用一鍋法策略將殺菌劑fenarimol (1b)轉化為相應的氨基、環丙基和苯基衍生物5q-5s（28-38%）（Fig. 3a）。隨后，為了探索更具挑戰性的含嘧啶結構的兼容性，作者選擇一種治療黑色素瘤的小分子藥物dabrafenib作為底物進行研究（Fig. 3b）。當利用一鍋法策略實現嘧啶鹽的原位形成后，作者分別使用胍、環丙基乙脒和三氟甲基乙脒與其反應可以分別得到2號位氨基化、環丙基化和三氟甲基化的產物5t (64%), 5u (61%), 5v (23%)。此外，將亞胺烯胺中間體4b進行斷裂并分別經歷與肼和羥胺的環化可以以47-86%的產率得到相應的唑類產物6h-6j。值得注意的是，利用吡啶鹽3h的斷裂以及NCS氯化和與環丙基乙脒的環化，可以以52%的產率得到雙官能團化嘧啶產物5w。

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接下來，作者嘗試利用所發展的解構-重建方法將嘧啶轉化為吡啶（Fig. 4）。在嘧啶鹽形成后，使用商業可得的乙酰基三甲基硅在NH₄OAc和AcOH存在下95 ^oC反應可以以38-72%的產率得到相應的吡啶產物7a-7d。利用此轉化可以實現形式上的C原子取代嘧啶N原子，這在SAR研究中起著至關重要的作用。此外，Fig. 4b展示了利用不同的親核試劑實現了在C5或C2位引入取代基，以61-72%的產率得到相應的C5或C2位取代的吡啶產物7e-7h。

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最后，作者通過計算對嘧啶的開環機理進行了研究（Fig. 5）。Fig. 5a展示了1a與Tf₂O和苯胺反應的計算勢能面。1a和Tf₂O之間的反應是放熱的(-4.3 kcal mol^-1)，并通過TS-Act (ΔG^? 12.6 kcal mol^-1)一步進行。苯胺隨后與NTf-嘧啶離子加成，且在C6 (ΔG^? 15.1 kcal mol^-1，通過TS-Add-C6)的親核進攻要優于C2 (ΔG^? 15.9 kcal mol^-1，通過TS-Add-C2)，因此在-78 ^oC時的動力學選擇性為8:1。這些過渡結構(TS)的能量反映了電子Fukui (f ⁺)指數，表明C6比C2 (0.15 vs 0.10)更具親電性。雖然C6-加合物需要吸收8.9 kcal/mol熱量來形成，但銨類物種的脫質子反應是一個無需活化能的反應過程，從而產生穩定的中間體Int-I (ΔG -20.7 kcal mol^-1)，這表明堿驅動了這一過程的發生。接下來，Int-I經歷開環(ΔG^? 10.7 kcal mol^-1通過TS-II)形成aza-Zincke亞胺中間體Int-II。緊接著，Int-II通過互變異構異構化為Int-III，且在TS-IV (ΔG^? 18.1 kcal mol^-1，相對于Int-II)閉環之前以二氫嘧啶的形式形成Int-IV衍生物(ΔG -4.6 kcal mol^-1)。由于關環過程需要最大的反應能壘，因此TS-IV的形成為決速步驟。最后，與生成的^-NHTf陰離子產生一個穩定的離子對(Int-V)，并通過隨后的陰離子復分解得到產物3a(總體ΔG^? -34.5 kcal mol^-1)。此外，作者通過計算得出嘧啶取代基的大小和電子性質會顯著影響產物形成的能壘（Fig. 5b）。

（圖片來源：Nature）