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動物研究結果表明，TRPV4 拮抗劑在水腫、疼痛、胃腸道疾病和肺部疾病（如咳嗽、支氣管收縮、肺動脈高壓和急性肺損傷）方面具有治療潛力。因此，開發TRPV4的拮抗劑具有較大的臨床價值。目前有多家國際知名制藥企業如：Bayer, GSK都在積極地針對TRPV4開發小分子候選藥物，并且推進到人體臨床試驗一期、二期。然而截止目前，人們對于TRPV4拮抗機制的分子機制仍然知之甚少。在該研究中，雷曉光團隊解析了人源TRPV4與兩種高親和力拮抗劑復合物的冷凍電子顯微鏡結構，揭示了TRPV4的詳細結合口袋和調節機制。研究發現兩種拮抗劑均與電壓感應樣結構域（VSLD）結合，并穩定通道處于閉合狀態。需要特別指出的是，這兩種拮抗劑使TRPV4明顯從四重對稱過渡到二重對稱，而其中拮抗劑A1的結合使得TRPV4發生了較大的擠壓變形，此現象在其他TRPV家族成員中有報道，但在TRPV4中是首次被發現。并且團隊還發現拮抗劑A2與傳統的VSLD口袋不同，相對于A1，其結合位置明顯靠近蛋白外側，被稱為VSLD的擴展口袋。結合電生理實驗和分子動力學模擬結果，該研究提供了關于小分子拮抗劑調節TRPV4的關鍵機制見解，有助于未來針對TRPV4的創新藥物開發。該工作是雷曉光教授課題組前期發表的同家族離子通道蛋白TRPV3工作之后（Nature Chemical Biology 2023, 19, 81-90），在靶向離子通道蛋白的結構藥理學和新藥開發方向上做出的又一重要科研成果。該工作以“Structural Pharmacology of TRPV4 Antagonists”為題發表在國際期刊 Advanced Science 上(DOI: 10.1002/advs.202401583)。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202401583