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（圖片來源：Nat. Catal.）

鎳光氧化還原催化使利用過渡金屬催化構(gòu)建碳-雜原子鍵的轉(zhuǎn)化豐富發(fā)展。通過利用光能，過渡金屬可以達到在催化反應(yīng)中通過熱化學(xué)難以達到的氧化態(tài)。例如，已被報道利用鎳光氧化還原反應(yīng)利用芳基(擬)鹵化物合成苯胺和芳基醚。然而，在缺乏特殊的富電子配體的情況下簡單鎳體系的氧化加成通常很慢，會導(dǎo)致催化劑分解。因此，富電子芳基親電試劑通常不能實現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化。最近，德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Josep Cornella和Tobias Ritter課題組提供了一個概念性的解決方案，在光/鎳共催化下實現(xiàn)了富電子芳環(huán)（芳基噻蒽鎓鹽）的胺化，氧化，硫化和鹵化過程，同時構(gòu)建了碳-雜原子鍵（Fig. 1）。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：Nat. Catal.）

首先，作者以芳基噻蒽鎓鹽1和哌啶2作為模板底物對反應(yīng)進行了探索（Table 1a）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1（1.0 equiv），2（2.0 equiv），2 NiCl₂·6H₂O（2 mol%），在DMA (0.1 M)中，藍光照射下25 °C反應(yīng)16小時，可以以大于95%的核磁產(chǎn)率和93%的分離產(chǎn)率得到相應(yīng)的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物3 （entry 1）。2023年，作者報道了無需光參與的鎳催化鹵化反應(yīng)，其中鋅被用作還原劑（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 9988）。但是，即使使用1.0當(dāng)量的鋅在此轉(zhuǎn)化中也僅能產(chǎn)生不到10%的產(chǎn)物3（entry 4）。由此表明此體系與之前的反應(yīng)體系有所不同。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Table 1b）。實驗結(jié)果表明，一系列不同取代的富電子和電中性的芳基噻蒽鎓鹽均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以50-93%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3-25。與其它的鎳催化胺化策略相比，缺電子底物的反應(yīng)效率相對較低（18）。通常來講缺電子芳烴的氧化加成會更快，但可能是由于競爭的氫化副反應(yīng)的存在使得目標產(chǎn)物產(chǎn)率降低。一系列不同的官能團，包括磺酰胺、酰胺、環(huán)丙基、醚、聯(lián)芳基、鹵化物、腈、酯、雜環(huán)、氨基甲酸酯和胺等均可兼容。此外，一系列復(fù)雜的活性小分子，如flurbiprofen (10), nefiracetam (14), benzyloxazolidinone (15), boscalid (19), strychnine (20), fenbufen (24) 和 pyriproxyfen (25)也均可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺化產(chǎn)物，這為生物活性分子為后期修飾提供了一個新的策略。雖然對位和間位取代的底物可以參與反應(yīng)，但鄰位取代的芳基噻蒽鎓鹽不能實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，得到的大部分是氫化的副產(chǎn)物以及未反應(yīng)的起始材料。

（圖片來源：Nat. Catal.）

接下來，作者對N-親核試劑的底物范圍進行了考察（Table 2）。一系列不同尺寸的環(huán)二級胺，如α-甲基取代的吡咯烷，N-Boc保護的哌嗪，嗎啡啉，嘧啶和苯并異噻唑胺等均可兼容。此外，二甲胺也可有效參與轉(zhuǎn)化，以80%的產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物37。然而，當(dāng)使用比二甲胺具有更大空間位阻的線性二級胺時，產(chǎn)率會有所下降（51）。產(chǎn)率較低的原因可能是由于位阻減緩了反應(yīng)，并在與鎳催化劑配位時引起了β-H的消除。然而，當(dāng)加入3.0當(dāng)量2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG)，并將鎳源切換為NiCl₂·glyme（10 mol%）時，伯胺也可以參與反應(yīng)，得到所需的產(chǎn)物。雖然藍色LED也很有效，但在伯胺反應(yīng)的情況下，白光LED的產(chǎn)率略高。環(huán)丙胺、丙胺、α-CF₃取代胺和含呋喃環(huán)的伯烷基胺均可參與反應(yīng)，以40-89%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。值得注意的是，具有在鈀催化的胺化反應(yīng)中容易發(fā)生副反應(yīng)的官能團的底物在此反應(yīng)條件下也是耐受的。此外，酸性官能團（OH）也是可以兼容的（38）。

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接下來，作者將所開發(fā)的催化劑體系擴展到以MeOH為親核試劑的甲氧基化過程（Table 3）。無論簡單的和復(fù)雜官能團化的含烷基、鹵素、酰胺、雜環(huán)和酯的芳基噻蒽鎓鹽以及伯醇、仲醇和酚均可參與這一過程，以41-83%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物58-67。雖然之前已經(jīng)報道過使用芳基噻蒽鎓鹽構(gòu)建C?O鍵的轉(zhuǎn)化，但這些轉(zhuǎn)化并不是催化過程，并且需要使用化學(xué)計量的銅。此外，對于鹵化過程，需要使用非均相的鋅粉來形成Ni(I)催化劑，這可能會在大規(guī)模合成中帶來不便。此外，文獻報道的C?S鍵的形成過程僅限于芳香硫醇，而烷基硫醇則不能實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。在此情況下，作者利用目前的方案克服了這些限制，并為使用氮，氧和硫親核試劑的轉(zhuǎn)化提供了統(tǒng)一的方法。此外，碘化鈉、溴化鈉和四丁基氯化銨(TBACl)也同樣可以作為親核試劑在來實現(xiàn)鹵化，這為類藥分子的后期官能團化提供了一種直接和簡單的方法。遺憾的是，此轉(zhuǎn)化迄今為止尚未擴展到氟化過程。

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為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者對pyriproxyfen和(?)-paroxetine 鹽這兩個藥物分子進行了克級規(guī)模（3.0 mmol）偶聯(lián)，可以以51%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物77（Fig 2a）。利用之前的方法，化合物79通常以芳基溴80為起始原料，經(jīng)過7步合成得到。而利用此策略可以從芳基噻蒽鎓鹽78開始，通過胺化和親核取代(S_N2)反應(yīng)，并且能夠?qū)⒑铣珊喕癁槿絹韺崿F(xiàn)合成（Fig 2b）。

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基于上述實驗結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機理（Fig 3a）：反應(yīng)中Ni(I)可能是由簡單的Ni(II)鹽，在光照射下通過配體到金屬的電荷轉(zhuǎn)移(LMCT)過程生成的。當(dāng)1和2的混合物與Ni(COD)₂ (100 mol%)和單電子氧化劑FeCp₂BAr^F (100 mol%)在黑暗中結(jié)合時，C-N鍵產(chǎn)物3的產(chǎn)率為90%，由此進一步證明了Ni(I)物種的存在（Fig 3b）。隨后，芳基噻蒽鎓鹽通過SET氧化加成以及再結(jié)合得到Ni(III)中間體，并經(jīng)歷還原消除得到產(chǎn)物并再生Ni(I)物種，進入新的催化循環(huán)。

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