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JACS：通過自由基串聯策略發散式合成海洋天然產物Scabrolide A和Havellockate

來源：西湖大學 2024-05-14

導讀：近日，西湖大學理學院胡鵬飛課題組(hulab.org)利用高效的自由基串聯環化，通過一個共同中間體，完成兩個天然產物scabrolide A和havellockate的發散式合成；并與浙江大學洪鑫課題組合作，通過計算初步揭示了關鍵自由基串聯反應中少見的6-endo選擇性來源于分子結構的剛性和張力。

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帶有高度官能團化的中心環系的合成一直是天然產物全合成的挑戰之一，并催生了許多高效的合成策略和合成方法學。而呋喃丁烯內酯（降）西松烷型二萜就是一類典型的帶有全官能團化6/7元中心環系的天然產物。該族化合物以其獨特的高張力碗狀結構及多樣的生物活性（抗腫瘤、抗炎、細胞毒性等），成為了近年來合成化學家的熱點研究對象。此前的8個合成工作均依靠雙電子反應構建其核心環系，且每條路線均只能制備一個化合物。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

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圖1. 天然產物scabrolide A和havellockate的結構

作者首先由商業可得的芳樟醇出發，經過六步轉化，制備自由基串聯反應的前體化合物1。在經典的AIBN,n-Bu₃SnH自由基引發條件下，首先發生兩次5-exo自由基環化反應，得到烯基自由基中間體2，再經過一步6-endo自由基加成，得到四環的關鍵中間體3。為了便于化合物的分離純化（化合物3中經常伴隨難以除去的有機錫雜質），可以經過一鍋法的Fleming-Tamao氧化，以52%的收率得到二醇中間體4。該反應形成了2個環，3根鍵和3個連續的手性中心，一步從簡單易得的原料，高效地構建了天然產物共有的碗狀5-5-6剛性三環骨架。同時反應能夠在超過10g量順利進行，一次性能制備超過3g的中間體4。隨后兩步反應，可以將4轉化成合成的共同中間體5。

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圖2. 通過高效的自由基串聯反應構建共同中間體5

共同中間體中的烯基碘和共軛系統的結構為后續的轉化提供了合適的起點。作者首先經Stille偶聯反應，引入scabrolide A分子中剩余的所有碳原子，再經過一步官能團轉化，得到關環的前體8。作者仔細篩選了大量自由基和陰離子環化的條件，最終發現Zn/CuI是唯一能夠實現環化的組合。值得注意的是，使用氘水作為共溶劑能夠有效地抑制脫碘的副產物生成，同時提高環化的產率，且氘帶的產物不影響后續轉化。最終再經過氧化態的調整和烯烴異構化，實現了scabrolide A的合成。同樣從中間體5出發，Stille偶聯反應可以引入烯丙醇基團得到中間體10。再經過Johnson-Claisen重排和氧化態調整即可制得中間體11。最終經5步轉化可以完成天然產物Havellockate的合成。

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圖3. 天然產物scabrolide A和havellockate的發散性合成

最后，作者對這一高效的自由基串聯環化步驟進一步進行了研究，發現該反應擁有非常好的官能團兼容性，無論是將縮醛轉化為醚、內酯，還是用不同官能團取代的底物，都能以較好的收率得到相應產物，尤其是環丙烷取代的炔烴也能很好的兼容，而不會發生自由基開環反應。DFT計算也佐證了這一實驗結論。進一步的計算研究表明，自由基中間體(INT1)的剛性三環骨架是6-endo選擇性的關鍵因素。

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圖4. 自由基環化反應

總結

本文通過有效的自由基環化策略，高效構建關鍵中間體，實現了兩個復雜天然產物的發散性合成。這為呋喃丁烯內酯（降）西松烷型二萜類分子的合成提供了新的思路。通過計算表明自由基串聯反應中較為少見的6-endo加成反應受底物的剛性控制。合成過程中發展的新策略和改進的反應能夠用于其他復雜分子，尤其是多環天然產物分子的合成。

這一成果近期發表在Journal of American Chemical Society上。文章的共同第一作者是西湖大學的博士研究生彭辰、博后郭全平和浙江大學的博士研究生徐國雄。

文獻詳情：

Divergent Synthesis of Scabrolide A and Havellockate via an exo-exo-endo Radical Cascade

Chen Peng, Quanping Guo, Guo-Xiong Xu, Luqiong Huo, Weilin Wu, Tian-Yi Chen, Xin Hong, Pengfei Hu

J. Am. Chem. Soc. 2024 doi:10.1021/jacs.4c03995

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c03995

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JACS：通過自由基串聯策略發散式合成海洋天然產物Scabrolide A和Havellockate

來源：西湖大學 2024-05-14