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JACS：手性明確的多取代雙環[1.1.0]丁烷的合成

來源：化學加原創 2024-05-17

導讀：近日，以色列理工學院Ilan Marek課題組報道了一種高度非對映選擇性合成具有多達三個手性明確（stereodefined）的季碳中心和五個取代基的多取代雙環丁烷（bicyclobutanes）的方法。其中，該策略涉及通過環丙烯衍生物的非對映選擇性碳金屬化以及環化構建雙環丁烷骨架的過程。此外，這種簡單的方法可引入各種取代基和官能團，且避免了對吸電子官能團的需求。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c04438.

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

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雙環[1.1.0]丁烷（BCB）是最小的稠環碳環，具有最高的張力能，由Wiberg和Ciula等人于1959首次合成（J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5261.）。從那時起，BCBs一直是一類重要的合成砌塊，可分別進行親核、親電、自由基、卡賓和周環反應，從而實現各種不同分子骨架的構建。近年來，BCBs作為手性明確的環丁烷和富含C(sp³)的生物電子等排體。然而，對于手性明確的多取代BCBs的合成，目前卻較少有相關的研究報道。在Moore和Skattebo?l課題組關于橋取代BCBs合成的開創性報告之后，化學家們還開發了幾種制備具有兩個或多個取代基的BCBs的替代策略（Scheme 1a）。然而，隨著取代基數量的增加，這些策略中的許多方法往往難以實現精確的立體化學控制，尤其是季碳中心的立體控制。同時，它們中的大多數都需要橋頭碳中心上具有吸電子基團（EWG），從而極大限制了BCB的多樣性。此外，通過將簡單BCBs的橋頭或橋位進行金屬化，然后進行親電捕獲，是另一種引入取代基的方法。其中，EWG的存在促進了反應的有效進行。在這種情況下，Anderson課題組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21246; Org. Lett. 2024, 26, 360.）報道了一個額外的官能團化步驟，包括使用鋰堿對橋C?H鍵進行金屬化，然后進行親電捕獲/交叉偶聯，從而形成橋取代的BCBs（Scheme 1b）。然而，這些方法在手性明確的季碳中心的合成方面是有限的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

2022年，Marek課題組（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 16732.）報道了一種高效而直接的合成手性明確的多取代螺戊烷3的方法。該方法涉及環丙烯衍生物1的非對映選擇性碳銅化以生成環丙基銅配合物2，其隨后環化以生成具有優異非對映選擇性的螺戊烷3的過程（Scheme 2a）。受上述方法的啟發，Marek課題組利用環丙基金屬配合物的環化，用于BCBs的立體選擇性合成（Scheme 2b）。最初，作者認為，在環丙烯基甲基位置（X = Br，Cl，OTs；分別為4a?4c）具有離去基團的環丙烯4，通過順式非對映控制的碳金屬化反應，生成環丙基金屬5。環丙基金屬5經分子內親核取代后，可在一鍋操作中從化合物4生成所需的BCBs 6。然而，該方法存在幾個缺陷，如當X是一個好的離去基團時，起始原料的穩定性以及環丙基金屬5到6的所需環化可能會被環斷裂成二烯7所掩蓋。為了避免上述問題的發生，Marek課題組采用了另一種策略，即利用金屬-鹵素交換以及環化的策略。穩定的環丙烯基甲醇4d進行非對映選擇性銅催化的碳鎂化反應，然后用I₂進行親電捕獲，可以優異的收率和非對映選擇性生成環丙基碘化物8。醇8在Appel反應條件下可轉化為關鍵中間體溴化物9。中間體溴化物9經鋰-碘交換與環化，從而生成多取代手性明確的BCB 6。然而，除了分子內親核取代之外，還需要9的選擇性鋰-鹵素交換，而不是不希望的裂解反應成為二烯副產物7。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者對非立體選擇性合成多取代溴甲基碘代環丙烷的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。在銅催化碳鎂化反應條件下，一系列不同取代的環丙烯衍生物，均可順利進行反應，可以單個非對映體的形式獲得相應的產物8a?8r。值得注意的是，對于R¹、R²、R³≠ H的情況下，碘化反應以低收率進行，如8o?8r。因此，碳金屬化-碘化串聯過程是在環丙烯酯上進行的。然后，在Appel反應條件下，上述的產物8a?8r，也均可順利進行反應，獲得相應的產物9a-9r，收率為22-94%，dr > 95:5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者對合成多取代BCBs的底物范圍進行了擴展（Scheme 4）。當底物9中的R⁴為甲基、芐基、烯基、丁基等時，均可順利進行反應，獲得相應的產物6a-6o，收率為56-95%，dr > 95:5。當底物9中的R²為不同的芳基取代時，反應也能夠順利進行，獲得相應的產物6p-6r，收率為51-92%，dr > 95:5。值得注意的是，該反應具有良好的官能團兼容性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

同時，以對映體富集的環丙烯為底物，在手性銠催化下，可獲得對映體富集的溴甲基碘代環丙烷9m*，er為90.5:9.5，dr > 95:5。9m*在Appel反應條件下，可以93%的收率得到手性BCB產物6m*，er為90.5:9.5，dr > 95:5（Scheme 5）。值得注意的是，這是第一個在橋上具有季碳中心的對映體富集BCB的合成例子。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，通過對反應條件的多次嘗試后發現，通過甲酰化將醇化合物8t轉化為離去基團，以避免制備不太穩定的鹵化物與副反應。在標準反應條件下，甲磺酸鹽9s產生了作為單一非對映體的所需的五取代BCB 6s，收率為35%，dr > 95:5（Scheme 6）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

色列理工學院Ilan Marek課題組開發了一種簡單且直接的方法，可合成手性明確的多取代BCBs。這種方法能夠在缺乏EWG的情況下，制備具有多達三個具有不同取代基和取代模式的季碳手性中心的BCBs。同時，該方法還可合成具有季碳中心的對映體富集的BCB。此外，作者還合成了第一個具有不同取代基的無差異五取代BCB。

文獻詳情：

Synthesis of Stereodefined Polysubstituted Bicyclo[1.1.0]butanes.

Rahul Suresh, Noam Orbach, Ilan Marek*.

J. Am. Chem. Soc. 2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c04438

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