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有機膦化合物在當代化學、生命科學及醫學等領域中扮演著極其重要的角色。眾多有機膦介導的化學反應，如Wittig反應、Staudinger反應以及Mitsunobu反應，在有機合成、藥物化學及化學生物學等領域中發揮著不可替代的作用。然而，這些反應通常需要消耗等當量的有機膦試劑，并產生大量膦氧化物作為副產物，后者往往被當作廢棄物處理，這不僅降低了合成化學的原子經濟性，而且有可能導致環境污染等一系列潛在問題。多年來，合成化學家們一直在積極探索實現有機膦循環利用的方法，其中一種極具潛力的策略是將反應過程中產生的有機膦氧化物原位還原為三價膦，使其能夠重新參與反應。為此，化學家們陸續發展出一系列P=O鍵還原方法。遺憾的是，大多數方法因各種局限性而未能被廣泛使用。2012年，Beller教授開發出了一種質子酸催化、硅烷介導的P=O還原體系，因其實用性和高效性而成為目前最為常用的P=O鍵還原方法。同時，Beller教授認為在該反應中質子酸與硅烷首先形成一種活潑的硅酯中間體，后者通過雙化合物模式同時活化硅烷和膦氧化合物，進而實現P=O鍵的高效還原（圖1）。盡管該P=O鍵還原機理得到了一些實驗結果的支持，并在之后的文獻中被廣泛引用，但其詳細的反應機制仍不明確，值得深入研究。

圖1：有機膦氧化物還原反應的研究背景

近年來，唐葉峰課題一直致力于發展手性膦催化的不對稱反應并將其應用于天然產物全合成。近期，該課題組報道了一種新型手性雙膦催化的不對稱Staudinger/aza-Wittig反應，相關成果發表于《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc. 2024, doi.org/10.1021/jacs.4c02755）。值得一提的是，在此項研究中作者使用了Beller教授發展的質子酸催化、硅烷介導的P=O還原體系，并證明其對實現手性雙膦試劑的催化循環發揮了重要而獨特的作用。為了更加深入地理解這一P=O鍵還原體系的反應機制，唐葉峰課題組與Dean J. Tantillo課題組展開了密切合作，綜合運用計算和實驗手段，對各種潛在的反應機理進行了系統探索和驗證，最終提出了一種與傳統機理完全不同的P=O鍵還原機制，對相關鄰域的發展起到了重要的推動作用。

本論文首先選取二乙氧基甲基硅烷作為模型試劑，通過計算模擬對其進行了深入研究。計算結果顯示，質子酸能夠有效催化P=O化合物的還原過程。然而，令人意外的是在過渡態中，磷酸并未直接與P=O相連形成TS-Acid-1，而是與硅烷中的OEt取代基發生連接，形成了TS-Acid-2 （圖2）。這種獨特的連接方式顯著降低了P=O鍵還原反應的能壘，從而有助于還原反應的順利進行（如圖2所示）。值得一提的是，這種獨特的催化反應模式在之前的研究中從未被報道過。

圖2：不同P=O鍵還原反應過渡態的反應能壘比較

為了闡明P=O還原過程中質子酸為何更傾向于活化硅烷而非P=O的化學本質，作者綜合運用PIO、DIAS、ECDA與ETS-NOCV等多種計算工具對該反應機理進行了全面而深入的研究。PIO分析結果顯示（圖3），在還原反應的過渡態中，存在兩個尤為關鍵的軌道相互作用，它們分別是Si/P=O相互作用和P/Si-H相互作用，且前者占據更為重要的位置。

進一步的DIAS分析揭示，這一反應過程主要受相互作用能的調控。具體來說，當質子酸與硅烷結合時，過渡態中的相互作用能得到了顯著增強，從而有效降低了反應能壘。此外，通過ECDA和ETS-NOCV計算，作者發現硅烷介導的P=O還原反應決速步中存在一個特殊的電子流動現象：不同于常規還原反應中電子從還原劑流向底物的模式，這里的電子實際上是從底物流向還原劑。這一發現再次凸顯了Si/P=O相互作用在反應過渡態中的核心作用。上述計算結果分析不僅揭示了P=O還原中質子酸活化硅烷的內在機制，也為相關領域的進一步研究提供了新的視角和思路。

圖3：不同過渡態的PIO 和 DIAS分析結果

除了上述催化模式以外，對于二乙氧基甲基硅烷介導的P=O還原反應，質子酸還能與乙氧基（OEt）發生配體交換反應，進而生成一個更為活躍的硅烷物種作為還原劑。這種反應模式同樣展現了出色的催化活性，并且提供了最低的還原能壘（圖4）。值得突出的是，我們所有的計算結果都得到了原位NMR實驗與APCI-HRMS的驗證，進一步增強了這些發現的可靠性和實用性。

圖4：活化硅酯介導的P=O鍵還原反應勢能圖

該論文還對其他兩類代表性硅烷（即苯硅烷和三乙基硅烷）介導的P=O鍵還原反應進行了研究。在苯硅烷作為還原劑的情況下，由于其分子上擁有多個氫原子，首次還原反應結束后所產生的PhSiH₂OH可與酸根發生反應，形成了一種活性更強的缺電子硅烷，進一步促進還原反應進程。然而，對于三乙基硅烷來說，由于其只有一個氫原子，質子酸無法通過上述活化模式進P=O鍵還原，導致這種硅烷介導的P=O鍵還原反應難以發生。上述研究結果表明，質子酸在不同硅烷介導的P=O鍵還原反應中可能發揮著不同作用，這一發現對今后設計和發展其它更加高效、溫和的P=O鍵還原方法提供了重要指導信息。

綜上所述，唐葉峰教授及其合作者成功地結合了計算化學與實驗化學的先進方法，深入揭示了質子酸催化、硅烷介導的P=O還原反應的細致機理。與以往文獻中普遍接受的反應機制相悖，本研究提出了一種革新性的P=O還原模式。該模式指出，質子酸通過活化硅烷而非直接作用于P=O，從而增強了過渡態中占據主導地位的Si/O=P相互作用，進而有效降低了還原反應所需的能壘。這一突破性的研究成果不僅為開發新型、更溫和的P=O還原體系提供了重要的理論支撐，同時也對推動有機磷催化反應領域的持續發展起到了積極的促進作用。

本項研究由清華大學藥學院唐葉峰課題組與美國加州大學戴維斯分校的Dean J. Tantillo課題組合作完成。唐葉峰課題組2021級直博生張靖陽與Tantillo課題組直博生Wang-Yeuk Kong為共同第一作者。Tantillo課題組的Wentao Guo博士以及唐葉峰課題組已畢業楊鴻智、董振博士也對課題的發展做出了貢獻。該研究工作得到了清華-豐田聯合研究基金、國家自然科學基金、北京市自然科學基金和清華大學春風基金的資助。

唐葉峰，清華大學藥學院教授、“長江學者”特聘教授。課題組研究方向為合成化學、藥物化學和化學生物學。簡而言之，以具有新穎化學結構和重要生物活性的天然產物和藥物分子作為研究對象，通過發展新策略、新反應和新技術，實現目標分子快速高效和多樣性合成；在此基礎上，圍繞上述活性分子開展藥物化學和化學生物學研究，以發現具有應用轉化前景的藥物或生物工具分子。迄今為止，在本領域重要期刊（如Cell. Res, Acc. Chem. Res., J. Am. Soc. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Sci.）上發表SCI論文90篇，獲專利5項，PCT專利1項，參與編寫書籍和教材3部。獲教育部“長江學者”特聘教授、國家自然科學二等獎、廣東省科學技術獎勵一等獎、中國藥學會科學技術獎一等獎、Thieme Chemistry Journals Award、清華-楊森研究員、清華-拜耳研究員及北京市普通高校本科畢業論文優秀指導教師等榮譽或獎勵。