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（圖片來源：Nat. Chem.）

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首先，作者以對叔丁基苯酚9作為起始原料對反應進行探索（Fig. 2）。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1 (0.5 mmol), IBX (0.6 mmol), 在DMF (2.5 ml)中室溫反應1 h；隨后冷卻至?46 °C并加入TPSH (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide) (0.6 mmol), AcOH (10 mmol), 在DMF (0.75 ml)中反應2 h, 并將體系溫度升至4 °C；接下來加入Cu(MeCN)₄PF₆ (10 mol%), 50% wt. H₃PO₂ aq. (30 mmol), 室溫攪拌 40 min，可以以97%的核磁收率得到間位叔丁基取代的苯酚產物12p (m:p = 5.6 : 1.0)。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物兼容性進行了考察（Table 1）。實驗結果表明雜原子取代、烷基取代、芳基取代以及多取代的苯酚均可順利兼容此轉化，并以20-97%的核磁收率得到相應的間取代苯酚產物12a-12z, 12aa, 12ab。其中包括烷基、烷氧基、苯氧基、烯丙基、酯基、酰胺基、糖基、吡咯、哌啶、硫醚、羥基、鹵素等一系列骨架和基團均可兼容，證明了此轉化具有廣泛的底物范圍。

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接下來，作者探索了此策略在分子后期異構化的應用（Fig. 3）。例如，依澤替米貝（ezetimibe）(13)是一種常用的降膽固醇藥物。盡管間位-依澤替米貝(14)與13具有許多相似的結構特征，但其合成目前尚未有報道。14的制備需要從頭合成，其合成路線長度可能與從對羥基苯甲醛制備13所需的8步相當，因此在藥物開發過程中可能會被忽視或不優先考慮作為候選藥物。而利用此異構化方法可以直接使用13為起始原料，以41%的產率得到相應的間位異構體產物14。由此證明在β-內酰胺和氧化敏感的二級芐醇存在下異構化過程的化學選擇性，這為探索常用藥物的對位到間位異構化體的生物學效應創造了機會（Fig. 3a）。此外，在某些反應情況下，僅能得到苯酚的對位異構體，而要得到間位異構體則需要重新合成。例如，(R)-phenylephrine (18)是一種α1-腎上腺素受體激動劑，其可以由苯乙酮開始通過不少于9步合成出來，其中包括不對稱氫化來構建二級芐醇。由于其對位異構體(R)- synnephrine (15)可以從柑橘中提取，因此通過此方法，可以有效縮短18的合成路線（Fig. 3b）。Genistein (19)是黃酮類天然產物家族的代表成員，其具有一系列生物活性。而利用21通過三步才可以實現其間位異構體20的合成。而利用此方法可以以19為起始原料，一步實現20的合成（59%）（Fig. 3c）。L-酪氨酸及其衍生物很容易從自然資源中獲得，但得到自然豐度相對較低的間位酪氨酸則需要從L-絲氨酸(26)開始通過四步實現。而利用此方法可以利用商業可得的Boc-(22)或Fmoc-(23)保護的L-酪氨酸甲酯為起始原料，分別以70%和82%的產率得到間位產物24和25（Fig. 3d）。

由于許多后期官能團化反應可以通過EArS（親電芳香取代）反應以鄰位/對選擇性引入苯酚，因此此異構化策略可以將這些方法擴展，為得到互補的間位異構體提供機會。例如，Ritter課題組所報道的對農藥pyriproxyfen (27)進行對位選擇性羥基化反應，可以專一的得到對位異構體28。利用此策略以28為起始原料，可以41%的產率得到相應的間位異構體29（Fig. 3e）。Stahl課題組通過簡單羰基化合物的縮合和有氧氧化，可以實現苯酚的間位取代模式。作者利用Stahl課題組的方法制備出了3-苯基-5-叔丁基苯酚30，并在標準條件下發生異構化，可以以58%的產率得到31和32（2.4:1.0）的混合異構體（Fig. 3f）。最后，作者同樣利用Stahl課題組的方法制備出了33，并通過銅催化的有氧氧化和脫氫（34）以及重氮化和還原以28%的產率得到了具有較大立體位阻的4-菲酚產物35。

（圖片來源：Nat. Chem.）