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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

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首先，作者使用4-苯基苯乙烯1a作為模板底物對此轉(zhuǎn)化進(jìn)行了探索，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)使用4-苯基苯乙烯1a (0.20 mmol, 1.0 equiv), 乙酸二乙氧基甲酯 (0.30 mmol, 1.5 equiv), (MeO)₂MeSiH (DMMS) (0.80 mmol, 4.0 equiv), CuOAc (6 mol%), L1 (7 mol%), Zn(OTf)₂ (6 mol%)在THF (0.4 M)中室溫反應(yīng)15小時可以以97%的核磁產(chǎn)率得到相應(yīng)的縮醛產(chǎn)物2a（er = 98:2）（entry 2）。控制實(shí)驗(yàn)表明，在沒有CuOAc時并沒有得到產(chǎn)物，這表明了銅在氫縮醛化反應(yīng)中具有重要作用，并排除了鋅催化反應(yīng)途徑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的烯基芳烴底物均具有良好的兼容性，以68-95%的產(chǎn)率和良好的區(qū)域選擇性和對映選擇性（89:11-99:1 er）得到相應(yīng)的α-芳基縮醛產(chǎn)物2a-2y。其中包括一系列不同的官能團(tuán)，如芳基鹵 (2d, 2e, 2j)，醇(2m)，醚(2g, 2i, 2r, 2p)，胺(2k)，酯(2y)，叔酰胺(2q)，吡啶(2t)，咔唑(2n)，噻吩(2v)，哌啶(2k)，吡咯(2x)，苯并呋喃(2o)等均可兼容。此轉(zhuǎn)化的主要局限性是鄰位取代的底物反應(yīng)時會得到競爭性的去芳構(gòu)化產(chǎn)物。

為了證明此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，作者對合成出的產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化（Scheme 1）。將縮醛產(chǎn)物在甲酸和戊烷中室溫反應(yīng)1小時可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛產(chǎn)物3a（83%， 97:3 er）和3b（87%，99:1 er），其可以利用文獻(xiàn)報(bào)道的方法分別轉(zhuǎn)化為Fenoprofen和Ibuprofen。此外，得到的醛產(chǎn)物還可以通過氫化還原和還原胺化分別得到產(chǎn)物3c（85%，98:2 er），3d（90%，96:4 er） 和 3e （75%，98:2 er），3f（80%，97:3 er）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出此轉(zhuǎn)化按照如下機(jī)理進(jìn)行（Figure 2A）：首先，CuH絡(luò)合物(A)與苯乙烯底物1發(fā)生對映選擇性加氫反應(yīng)，生成Cu-烷基中間體(B)，其可以隨后與oxocarbenium中間體5發(fā)生立體特異性反應(yīng)形成縮醛產(chǎn)物2和CuOAc (D)。而D又可以通過與DMMS ((MeO)₂MeSiH)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性CuH催化劑。隨后，作者又對此轉(zhuǎn)化過程進(jìn)行了DFT計(jì)算并得出如下結(jié)論（Figure 2B-2D）：1）在鋅促進(jìn)的親電試劑活化過程中，當(dāng)以Zn(II)四氫呋喃絡(luò)合物為催化劑時，通過TS-1形成oxocarbenium 5在熱力學(xué)上是有利的(ΔG = ?10.9 kcal/mol)，且活化能壘較低(ΔG^?= 8.9 kcal/mol)；2）在銅催化的氫縮醛化反應(yīng)過程中，Cu -烷基中間體9的縮醛化是通過一個立體可逆的S_E2-型機(jī)理進(jìn)行的，該機(jī)理涉及鋅催化原酸酯4的離子化形成親電試劑5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）