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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

哌啶、吡咯烷和相關的飽和氮雜環因其良好的物理化學和藥代動力學特性而普遍存在于藥物分子中。因此，這些結構在用于藥物發現的合成砌塊中具有顯著特征。其中，對于N-雜環衍生化的合成方法，通常利用與氮原子相鄰的立體電子活化的C(sp³)?H鍵，并在此位置引入新的基團。然而，大多數的方法常需使用具有N-取代基或保護基（氨基甲酸酯、酰基、烷基、芳基）的底物。此外，二級（N?H）衍生物及其相應的銨鹽特別豐富，但對于二級胺的官能團化卻較少有相關的研究報道。同時，在N?H基團旁邊引入一個氧原子，可將環胺轉化為2°內酰胺，此過程極具吸引力。并且，這種轉化是合成生物活性內酰胺和藥物代謝產物的有效途徑（Scheme 1A）。與其他α-官能團化方法一樣，氧化反應通常需要具有完全取代的氮原子底物（Scheme 1B）。作為一個顯著的例外，Milstein課題組（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2998.）報道了釕催化無受體脫氫方法，但由于苛刻的反應條件導致其官能團兼容性較差。近日，美國威斯康星大學麥迪遜分校的Shannon S. Stahl課題組報道了一種溫和的銅/次硝酸催化的有氧氧化方法，可用于環狀二級胺的α-氧化反應，合成了一系列內酰胺衍生物（Scheme 1C），并可用于一系列砌塊和復雜生物活性分子的后期衍生化。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-苯基哌啶1a作為模型底物，進行了相關氧化反應條件的篩選（Figure 1A）。當以CuI（20 mol %）作為催化劑，dtbbpy（22 mol %）作為配體，DMAP（20 mol %）作為添加劑，ABNO（azabicyclo[3.3.1]nonane-N-oxyl）（20 mol %）作為亞硝酰基源，氧氣作為氧化劑，在水與DCE的混合溶劑中室溫反應48 h，可以96%的收率得到產物1b。同時，¹⁸O氘標記實驗結果表明，產物中的氧源來源于水，而非氧氣（Figure 1B）。

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作者認為，該反應通過三元Cu/ANBO/底物復合物過渡態TS1和TS2進行，類似于醇氧化反應。同時，醇氧化比胺氧化進行得更快。因此，相對于由TS1形成亞胺中間體而言，由TS2將半胺縮醛氧化為內酰胺似乎是快速的。

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其次，通過t-分布鄰域嵌入（t-SNE）分析藥物相關胺砌塊的分布，用于在有氧α-氧化反應條件下選擇不同的底物進行評估（Figure 2A）。同時，使用六種不同的反應條件進行高通量實驗（HTE），包括兩種不同的CuI源（CuI和[Cu(MeCN)₄]PF₆）和三種不同的溶劑（DCE，MeCN和THF）（Figure 2B）。研究結果表明，反應的最佳條件隨著底物的不同而發生變化。

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在獲得上述最佳反應條件后，作者對六元脂肪族環胺的底物范圍進行了擴展（Figure 3）。研究表明，一系列不同取代的哌啶、哌嗪和嗎啉衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產物1b-24b，收率為21-98%。其中，對于存在兩個相互競爭的氧化位點的底物（如10b、13b和24b），反應優先在空間位阻較小的位點進行。同時，含有位阻較大的α-取代胺（3b、4b、7b和14b）反應效率較低。值得注意的是，在反應條件下可耐受各種官能團，包括芳基、芳基鹵、酰胺、3°胺、3°醇、烷氧羰基、砜和雜芳基衍生物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對五與七元脂肪族環胺的底物范圍進行了擴展（Figure 4）。首先，一系列不同取代的吡咯烷衍生物，均可順利進行反應，獲得相應的產物25b-32b，收率為20-99%。其中，手性吡咯烷衍生物，在獲得內酰胺產物（29b、30b和31b）時，能夠在遠程位點保留立體化學。其次，四種不同的氮雜環庚烷衍生物，也與體系兼容，獲得相應的產物33b-36b，收率為46-82%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

通過對反應條件的再次優化后發現，當以胺鹽為底物，通過兩步一鍋反應（游離堿/氧化），可直接合成內酰胺產物1b、37b和38b，收率為43-84%（Figure 5）。值得注意的是，在人類口服伐倫克林藥物后，內酰胺產物38b作為主要代謝產物，進一步證明了該反應在合成代謝物合成中具有廣泛的應用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對反應的實用性進行了的研究（Figure 6）。首先，溴結構域蛋白（bromodomain proteins）抑制劑是腫瘤學和免疫炎癥應用中積極開發的焦點。將BET-抑制劑和BRPF1-抑制劑置于Cu/ABNO催化條件下，可以良好的收率得到區域異構體混合物39b和40b。其中，39b的單個區域異構體分別以32%和27%的收率分離出來。其次，p38激酶抑制劑也成功進行了氧化反應，可以50%的收率得到產物41b。上述實驗結果進一步證明了，該方法在復雜候選藥物的后期修飾的能力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）