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協同親核取代反應，又被稱為S_N2反應，是有機合成中引入新的官能團和構建碳-碳和碳-雜原子鍵的基本有機轉化。S_N2反應通常涉及親核試劑對C(sp³)?X鍵（X = 鹵素或其他離去基團）σ*軌道的反向進攻，從而導致立體中心的完全反轉。相比之下，在sp²乙烯基親電試劑上進行相應的立體反轉的親核取代，即協同S_NV(σ)反應是非常罕見的，到目前為止，僅限于機理精心設計的底物可以實現此過程，且主要是在環形成過程中實現的。最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組和美國匹茲堡大學劉鵬課題組通過金屬絡合物中的張力釋放機理加速協同的S_NV反應，從而實現了有機硼酸酯的通用和立體特異性的亞乙烯基同系化反應（Fig 1）。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

（圖片來源：Nature）

首先，作者以芳基硼酸酯1a-Tgly, 烯基溴試劑E-2b作為模板底物對反應進行了探索，并通過條件優化得出最優反應條件為：1a-Tgly (1.0 equiv.), E-2b (1.5 equiv.), LiBr (1.0 equiv.), LiTMP (1.5 equiv.)，在乙醚（0.1 M）中，-78 ^oC反應可以以89%的產率得到產物Z-3b’。此外，DFT計算表明該反應經歷了一個協同的1,2-遷移過程，由于硼酸酯的氧與順式的苯取代基存在空間排斥，因此會通過平面過渡態E-TS-2a的空間張力釋放以及基團的遷移實現與苯取代基的π-π相互作用，因此實現了位阻更大的E-式烯烴的構型反轉（Fig 2）。

（圖片來源：Nature）

在得到了最優反應條件后，作者首先對一系列非對稱的烯基溴試劑的適用范圍進行了考察（Fig 3）。首先，無論2,2-二取代烯基溴(2b-2d)的E-和Z-異構體均可以經過α-去質子化和同系化過程，以84-94%的產率，以單一的幾何異構體得到相應的烯基硼酸酯產物（其它異構體未被粗反應混合物的核磁共振檢測到），這樣就可以以高效的立體選擇性得到非對稱的四取代烯烴。該反應的高立體特異性不僅支持了反應涉及S_NV反應途徑，還表明了不希望的金屬輔助異構化過程和α-消除形成游離卡賓的速度明顯慢于ate-絡合物的形成。此外，可以很容易從相應的酮來獲得的結構多樣的對稱烯基溴試劑也可以順利實現轉化，以65-96%的產率得到所需產物3f-3l。Tgly和Neop硼酸酯與對稱的烯基溴試劑均可反應，且Neop硼酸酯由于更容易純化操作而可以廣泛被使用。與二取代烯基溴試劑的優良反應性相比，簡單的烯基溴試劑也可以順利實現亞乙烯基部分的插入(3k)，但產率較低（65%）。

（圖片來源：Nature）

令人欣慰的是，硼酸酯在亞烯基同系化反應中同樣展現出廣泛的范圍（Fig 4）。具有不同電性的的芳基硼酸酯均可順利實現轉化，以56-99%的產率得到相應的產物4a-4z, 4aa-4an。其中叔胺(4o)、酯(4q)、噻吩(4s)、呋喃(4t)、烯烴(4v)和炔(4aa)等多種官能團均可兼容。此外，作者還考察了遷移芳基的立體效應。一般來說，具有對位取代基、間位取代基和鄰位取代基的芳基的底物均可以以良好的產率得到產物。值得注意的是，大位阻的鄰異丙基苯基(4ag)和均三甲苯(4al)硼酸酯同樣是合適的底物，這意味著在此轉化中可以兼容大空間位阻取代基。除了芳基硼酸酯以外，烯基硼酸酯也是合適的底物(4ab)。此外，一級硼酸酯和二級硼酸酯，以及具有不同環尺寸(5i-5l)的環硼酸酯均可順利實現同系化。反應中的官能團，如烷基溴(5e)、疊氮(5f)和端烯(5g)均在反應中保持不變。

（圖片來源：Nature）

接下來，作者利用此迭代同系化過程來制備通常難以合成的共軛多烯（Fig 5）。從4-氟苯基新硼酸酯(1a-Neop)開始，利用一鍋雙同系化可以以85%的產率得到二烯硼酸酯6a。且將粗樣品通過硅膠過濾去除無機鹽和大極性副產物后，通過進一步的同系化還可以實現鏈的延伸。作者采用相同的迭代順序，分別成功合成了三烯(6b，71%)、四烯(6c，57%)和五烯(6d，45%)，且整體效率較高。值得注意的是，所有的烯烴都是四取代的，可以想象間隔的環丁基取代基之間的具有較大的立體排斥作用。值得注意的是，完全取代的交叉共軛四烯和五烯目前還尚未有報道。不同種類的亞乙烯基砌塊可以以可編程的方式迭代地結合以構建結構不同的交叉共軛多烯(6e-6g)。此外，作者還合成了一系列通過兩個非對稱亞乙烯基單元依次插入所得到的交叉共軛二烯(6h-6k)。由于該方法避免了高溫條件和過渡金屬的使用，因此作者并未觀察到這些交叉共軛多烯的異構化過程發生。

（圖片來源：Nature）

多取代烯烴廣泛存在于生物活性分子和藥物中。因此，將亞乙烯基同系化和原位Suzuki偶聯串聯可以實現多取代烯烴的模塊化、快速和立體特異性制備（Extended Data Fig. 1）。例如，4-乙烯基哌啶片段通常存在于許多酶抑制劑骨架中。從偕二溴烯烴2m開始，與硼酸酯7a進行同系化，隨后經歷與碘苯8a的Suzuki交叉偶聯反應可以得到所需的烯烴9a/9a’，總收率為93%。隨后通過親核芳香取代（SNAr）反應得到目標化合物10，該化合物是合成脂肪酸酰胺水解酶(HAAH)抑制劑的關鍵中間體。與先前基于逐步烯烴構造的路線相比，該路線具有更少的步驟和更少的分離純化過程。此外，利用相同的同系化/Suzuki交叉偶聯方法可以實現制備δ-阿片受體激動劑的關鍵中間體四取代烯烴9b（90%）和9c（85%）的合成。此外，化療藥物貝沙羅特、用于絕經婦女的候選藥物GSK232802、  抗癌藥物他莫昔芬及其類似物Droloxifene均可以通過此策略有效地制備。這些合成過程與已知方法相比，所有的產物均為單一的非對映體，且反應所涉及的步驟更少，總產率更高，展示了此方法的多功能性和效率。

（圖片來源：Nature）