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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

醇是一種簡單易得且結構多樣的天然烷基合成砌塊（Figure 1b）。其在藥物和天然產物中的廣泛存在為分子的直接后期官能團化提供了機會。然而，目前利用醇作為烷基化試劑的轉化卻有待進一步探索。由于C(sp³)-O鍵的低親電性和固有強度，醇必須首先轉化為更具反應性的物種才能繼續轉化，而這些活化過程通常需要時間和多步反應，且在純化過程中具有很大的挑戰性。美國普林斯頓大學默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發展了一種銅金屬光氧化還原策略，實現了醇與N-親核試劑的開殼脫氧偶聯，從而構建了C(sp³)-N鍵（Figure 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此C(sp³)-N交叉偶聯反應的可能機理如Figure 2所示：首先，醇1與N-芳基苯并噁唑鹽2在溫和堿性條件下反應，生成NHC -醇加合物3。在可見光(450 nm)光激發下，[Ir(Fmppy)₂(dtpy)][PF₆]配合物4 形成了長壽命的三線態激發態(τ = 1.2 μs)。這種光激發的*Ir(III) 5 (E_1/2red [*Ir^III/Ir^II] = +0.94 V)很容易被NHC-醇加合物3通過單電子轉移(SET) (E_1/2 = 1.0 V)淬滅，產生還原的Ir(II)物種 6和自由基陽離子加合物。該自由基陽離子中的次甲基C-H鍵可以被化學計量的堿去質子化，生成α-氧自由基7。接下來，7經歷C-O鍵的β-斷裂，得到無反應性的氨基甲酸酯副產物和游離的烷基自由基8。此外，N-親核試劑9與醋酸銅(II)和化學計量的堿反應生成Cu(II)氨基配合物10。配合物10以接近擴散速率捕獲游離的烷基自由基8，并生成假定的Cu(III)烷基中間體11。高價銅配合物11經過還原消除產生C(sp³)-N偶聯產物12和低價銅(I)物種13。最后，兩個催化循環通過外源化學量氧化劑與還原的銥催化劑6 (E_1/2red [Ir^III/Ir^II] = -1.50 V)和銅催化劑13反應進行循環。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者使用7-氮雜吲哚和4-四氫吡喃醇作為模板底物對此轉化進行了探索，并對反應條件進行了優化（Table 1）。當使用7-氮雜吲哚 (0.10 mmol, 1.0 equiv), 4-四氫吡喃醇 (2.0 equiv), NHC (2.0 equiv), 吡啶 (2.0 equiv)反應10分鐘，隨后加入MesIO (2.5 equiv), BTMG (3.0 equiv), Cu(OAc)₂ (20 mol%), dOMePhen (23 mol%), [Ir(Fmppy)₂(dtbpy)][PF₆] (1 mol%)在PhF/MeCN (7:3, 89 nm)中, 450 nm 光照下，24 ^oC反應4小時可以以81%的核磁產率得到相應的C-N偶聯產物（entry 1）。此外，當將此轉化放大至0.5 mmol規模時，仍可以以62%的分離產率得到產物。控制實驗表明，在沒光催化劑、銅鹽、堿以及光引發的條件下均不能得到產物（entries 2-5）。當不使用配體或氧化劑以及降低醇的用量為1當量時產率均有所降低（entries 6-8）。這些結果與推測的反應機理相一致。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了考察。首先，作者對18類不同的藥物相關氮親核試劑的兼容性進行了考察（Table 2）。實驗結果表明，包括吲哚（14, 70%; 15, 71%）、氮雜吲哚（16-18, 61-81%）、吡咯（19, 62%）、咔唑（20，77%）、氮雜咔唑（21, 65%）、咪唑（22，53%）、苯并咪唑（23，61%）、吡唑（24, 72%; 25, 74%）、吲唑（26-28, 68-78%）、氮雜吲唑（29, 63%; 30, 61%）、三唑（31, 67%; 32, 57%）、酰胺（33-35, 60-74%）、苯胺（36, 79%; 37, 77%）、亞胺（38，69%）、氨基甲酸酯（39，79%）等均可兼容。此外，此轉化對一系列生物活性分子同樣具有良好的兼容性，如Skelaxin (40, 61%), procaine (41, 42%)和Carvedilol (42, 42%)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對醇的兼容性進行了考察（Table 3）。實驗結果表明，一系列伯醇和仲醇均具有良好的兼容性，以36-75%的產率得到相應的偶聯產物43-60。值得注意的是，利用此策略還可以實現廣泛應用于抗癌和抗病毒治療的非天然核苷的合成，以63-78%的產率得到相應的產物61-65，進一步證明了此轉化的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）