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（圖片來源：Science）

氮雜環丁烷是一種四元氮雜環，其具有一系列重要的性質，包括增加三維性，改善藥代動力學和降低親脂性等。與含有五元和六元氮雜環的藥物相比，FDA批準的含有氮雜環丁烷的藥物很少，僅占目前藥物<1%的比例。這在一定程度上可歸因于其構建方法有限，從而阻礙了氮雜環丁烷引入到藥物分子中。一個特別的挑戰是合成2號位和4號位不同取代的氮雜環丁烷，這是當前藥物設計中充分發揮其應用潛力所必需的（Fig. 1A）。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

傳統上，氮雜環丁烷可以通過非環胺的親核取代、β-內酰胺的還原或氮雜雙環丁烷的張力釋放來獲得。然而，這些方法通常需要苛刻的反應條件或復雜的起始原料的預官能團化。氮雜環丁烷最直接的合成方法是亞胺和烯烴的[2+2]環加成，稱為氮雜Paternò–Büchi反應。雖然利用[2+2]環加成反應生成環丁烷和氧雜環丁烷已經得到了很好的發展，但氮雜Paternò–Büchi反應仍然有待探索。這主要是由于在捕獲亞胺激發態方面存在一定的挑戰，因為亞胺激發態會通過異構化迅速釋放，從而阻礙了環加成過程發生。最近，美國密西根大學Corinna S. Schindler課題組與美國麻省理工學院Heather J. Kulik課題組利用可見光催化烯烴與非環肟的氮雜Paternò-Büchi反應，實現了取代氮雜環丁烷的構建（Fig. 1B）。

（圖片來源：Science）

首先，作者以苯乙烯8和肟9或10作為模板底物對反應進行了初步嘗試，并進行了條件優化（Fig. 2）。通過一系列條件篩選作者得出當使用Ir1 (1 mol%)在乙腈（2M）中，風扇冷卻的條件下反應20小時可以以83%的核磁產率和67%的分離產率得到氮雜環丁烷產物12（d.r. = 1.2:1）。

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在得到了最優反應條件后，作者對非環烯烴和肟的底物兼容性進行了考察（Fig. 3）。實驗結果表明一系列苯乙烯，包括電中性(11和12)、供電子(13-16)和吸電子(17-19和23)的例子，均與最佳反應條件兼容，且對甲氧基(13和14)和鄰甲氧基(16)苯乙烯的產率最高可達80%。具有擴展π體系的烯烴也可兼容(22)，雜芳基烯烴(30和31)參與反應生成的產物產率可高達55%。此外，1,1-二取代(21)和1,2-二取代(20)烯烴以及共軛二烯也可參與反應形成相應的氮雜環丁烷產物。取代肟的兼容性同樣良好，既可以兼容吸電子基，也可以兼容供電子基。值得注意的是，將反應從0.25 mmol擴大到2.0 mmol規模時（13），產率可達到61%，證明了此轉化的實用性。此方法的一個局限性是酮類衍生的肟是不具反應性的。由于此轉化的機理包含苯乙烯三線態雙自由基與肟之間的成鍵為決速步，因此作者認為肟碳周圍的空間位阻阻止了反應發生。

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接下來，作者探索了環狀烯烴的兼容性（Fig. 4）。實驗結果表明，一系列環狀烯烴均可兼容，以19-90%的產率得到相應的雙環或三環產物42-55。此外，一系列復雜生物活性分子，如vanillin, D-galactose, indomethacin, estrone, camphor等均可兼容，以33-72%的產率得到相應的產物56-61。為了進一步證明此轉化的實用性，作者實現了2,3-epi-和4-epi-penaresidin B的合成。作者首先利用62的氫化以64%的產率得到63，并通過63中甲氧基的消除以77%的產率得到二烯64。當時用64與肟65反應可以得到相應的氮雜環丁烷產物。產物經部分純化后，用Red-Al[二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉]還原可以以30%的產率得到氮雜環丁烷醇66。最后經過一鍋氫化和脫保護后，以47%的收率得到2,3-epi-和4-epi-penaresidin B (67)。

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為了深入理解反應機理，作者進行了機理探索（Fig. 5）。首先電化學實驗表明，反應中的兩種底物均不容易被光催化劑氧化或還原，因此符合EnT機理。隨后作者要確定哪個底物經歷敏化成為三線態。由于苯乙烯8和肟10均具有活性，因此兩者都可以被催化劑敏化（Fig. 5A）。結果表明，在最佳反應條件下，生成了苯乙烯二聚體68和異構化的肟69，兩者均可分別獲得三線態I1和I2。Stern–Volmer淬滅實驗表明，苯乙烯8的淬滅常數(K_SV = 2.56 mM^?1)遠大于肟10 (K_SV = 0.01 mM^?1)，這與光催化劑參與的能量轉移相一致。考慮到溶液中存在過量的苯乙烯8，表明苯乙烯更有可能被敏化到其三重態I1，并與肟10引發期望的環加成反應。活化和非活化的底物對之間的對照反應進一步證實了苯乙烯的三線態I1是觀察到的反應性的主要原因（Fig. 5B，5C）。

基于上述實驗結果，作者提出了可能得反應機理：首先，苯乙烯8被光催化劑敏化為三線態I1，隨后與基態肟10結合形成三線態1,4-雙自由基I3。然后，該雙自由基通過最小能量交叉點和自發環閉合形成氮雜環丁烷產物12。DFT計算表明，決速步驟三線態苯乙烯和基態肟的初始結合，通過過渡態TS1形成1,4-雙基中間體I3（Fig. 5D）。由于在此轉化過程中觀察到了苯乙烯二聚體68，因此計算出苯乙烯二聚體(TS2)的過渡態能量(ΔG^?)比TS1的能量(ΔΔG^?)高~4.5 kcal/mol。這與氮雜環丁烷12的形成和苯乙烯二聚化形成68之間的競爭是一致的。

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最后，作者深入探索了哪些因素使得此轉化能夠實現以前無法實現的非環肟和烯烴之間的分子間反應，以及哪些因素導致此轉化的高產率（Fig. 6）。實現結果表明，實現此過程必須滿足兩個要求：(i)過渡態能量ΔG^?必須足夠低，以與烯烴二聚化競爭；(ii)肟和烯烴底物的邊界軌道能量匹配良好，如小的邊界軌道能量差ΔE_FO所證明。活化的肟-烯烴對可以滿足這兩個要求，但非活化的肟-烯烴對則不能滿足這兩個要求。因此，非活化的底物在這種轉化中沒有反應性。該轉化的產率受前沿軌道能量匹配和肟碳的位阻影響，軌道能量匹配越好，位阻越小，總體產率越高。

（圖片來源：Science）