烯丙基胺是許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中普遍存在的基本結(jié)構(gòu)單元（圖1A）。此外，它們也常常作為合成某些復(fù)雜分子的關(guān)鍵中間體，已被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成當(dāng)中。傳統(tǒng)的烯丙基胺合成策略通常依賴于胺的親核取代、亞胺的親核加成或醛的還原胺化。然而，這些方法存在一些缺點(diǎn)，包括雙取代烯丙基胺副產(chǎn)物的形成，反應(yīng)的立體控制不足，以及需要化學(xué)當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑。現(xiàn)階段，化學(xué)家利用過渡金屬催化或光催化策略能夠成功實(shí)現(xiàn)胺的α-C(sp³)-H鍵直接烯基化反應(yīng)（圖1B）。雖然目前的方法比較高效，但這些策略通常需要使用高溫、昂貴的金屬催化劑、配體或光催化劑，在反應(yīng)選擇性、底物多樣性和成本效益方面仍然具明顯的局限性。因此，開發(fā)一種反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、選擇性高的胺鄰位C(sp3)-H鍵的直接烯基化反應(yīng)來合成烯丙基胺，特別是制備α-烯基化環(huán)胺，是非常迫切和急需的。近年來，光誘導(dǎo)烷基硼酸酯參與的電子供體-受體（EDA）復(fù)合物促進(jìn)的自由基反應(yīng)備受矚目（圖1C），但是光誘導(dǎo)烯基硼酸酯EDA復(fù)合物的轉(zhuǎn)化亟待解決。同時(shí)氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)和過渡金屬催化的自由基偶聯(lián)為遠(yuǎn)程C(sp³)?H鍵的區(qū)域和立體選擇性官能化提供了一種新的策略，已被應(yīng)用于合成一系列復(fù)雜的分子支架。近年來，華中師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院張國(guó)柱教授和郭瑞研究員團(tuán)隊(duì)利用光誘導(dǎo)銅催化的分子內(nèi)1, n-氫原子轉(zhuǎn)移過程實(shí)現(xiàn)了鹵代烴的多種復(fù)雜轉(zhuǎn)化反應(yīng)（Chem. Sci. 2021, 12, 4836?4840; Nat. Commun. 2021, 12, 6404?6411; The Innovation 2022, doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100244; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208232; ACS Catal. 2024, 14, 1725?1732.）。基于此，該團(tuán)隊(duì)結(jié)合分子內(nèi)1,-n氫原子轉(zhuǎn)移策略報(bào)道了光誘導(dǎo)EDA復(fù)合物促進(jìn)的環(huán)狀胺與烯基硼酸酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建烯丙基胺Angew. Chem. Int. Ed. DOI:10.1002/anie.202409310（圖1D）。

圖1

作者首先制備了各種烯基硼酸酯作為電子給體，2-碘苯甲酰胺1a為電子受體，并以tBuOK為堿，在DMF作為反應(yīng)溶劑并在藍(lán)光照射下進(jìn)行反應(yīng)嘗試（圖2）。當(dāng)使用市售的E-苯基硼酸2a時(shí)，成功地以32%的收率獲得了所需的烯丙基胺化合物3a，并且具有良好的立體選擇性(E/Z > 20:1)。當(dāng)篩選其他類型的烯基硼酸酯時(shí)，結(jié)果表明烯基硼酸酯2e的產(chǎn)率最高。然而，使用烯基硼酸鹽2h后，反應(yīng)不能進(jìn)行，這表明烯基硼酸酯在胺的α-C(sp³)-H烯基化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。隨后，對(duì)一系列堿(條目1-6)和溶劑(條目7-13)的篩選表明，tBuOLi和DMSO的組合能以77%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a(條目10)。值得注意的是，空氣和水對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響很小(條目14和15)。考慮到操作簡(jiǎn)單，作者最終條目14中的條件作為最優(yōu)反應(yīng)條件。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖2

在確定了最佳的反應(yīng)條件后，作者對(duì)反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列具有不同環(huán)大小的環(huán)胺（圖3），能夠以較高產(chǎn)率順利地得到烯丙基胺類化合物。值得注意的是，苯基、芐基和酯基等一系列具有不同官能團(tuán)的哌啶類化合物都能在溫和的條件下進(jìn)行反應(yīng)，以中到好的產(chǎn)率和良好的非對(duì)映選擇性(d.r. > 20:1)合成了相應(yīng)的產(chǎn)物。同時(shí)，帶有不同取代基的烯基硼酸酯也能兼容該反應(yīng)。藥物和生物活性分子衍生的一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的底物，包括雌酮、布洛芬和美克洛嗪等也可以參與該反應(yīng)。這些結(jié)果證明了官能團(tuán)的廣泛耐受性和這種策略在復(fù)雜生物活性分子的后期修飾中的潛在用途。

圖3

為了進(jìn)一步證明該方案的合成價(jià)值，作者進(jìn)行了應(yīng)用轉(zhuǎn)化（圖4）。首先進(jìn)行了克級(jí)制備，隨后對(duì)3a產(chǎn)物進(jìn)行了脫Bz保護(hù)、Wacker氧化、氫化、動(dòng)力學(xué)拆分等反應(yīng)。并且該方法后續(xù)轉(zhuǎn)化可以用于合成多種天然產(chǎn)物的關(guān)鍵中間體。

圖4

為了闡明這種轉(zhuǎn)變的機(jī)制，作者開展了一系列反應(yīng)機(jī)理研究（圖5）。首先，分子間交叉氘代實(shí)驗(yàn)表明，該反應(yīng)通過分子內(nèi)1，5-HAT過程(圖5A)。動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)表明，分子內(nèi)1，5-HAT不是該反應(yīng)的速度決定步驟(圖5B)。在加入自由基清除劑TEMPO后，反應(yīng)被完全抑制，并通過HRMS檢測(cè)相應(yīng)的TEMPO捕獲加合物(圖5C)。這些發(fā)現(xiàn)表明該反應(yīng)經(jīng)過了一個(gè)自由基過程，且α-氨基烷基自由基被確定為關(guān)鍵中間體。此外，紫外可見吸收光譜表明(圖5D)，1a+2e+tBuOLi的混合溶液中出現(xiàn)了一個(gè)新的吸收峰(紅線)，這是由EDA配合物的電荷轉(zhuǎn)移吸收引起的。作者測(cè)量了不同反應(yīng)組分(圖5E和5F)的¹¹B和¹⁹F NMR譜。2e+tBuOLi混合物的硼譜出現(xiàn)了一個(gè)新的右移峰。在1ak+2e的混合物中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。根據(jù)1ak和2e+tBuOLi之間的¹⁹F NMR譜滴定實(shí)驗(yàn)，加入2e+tBuOLi后，1ak的¹⁹F NMR信號(hào)右移(圖5F)。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，1-(2-碘芐基)吡咯烷與2e之間沒有發(fā)生轉(zhuǎn)化。因此，這些結(jié)果表明，在EDA配合物中，缺電子的1a充當(dāng)電子受體，富電子的四烷氧硼酸陰離子(2e+tBuOLi)充當(dāng)電子給體，羰基是EDA配合物形成所必需的。根據(jù)EDA配合物在紫外-可見光譜中的吸收，監(jiān)測(cè)了其在430 nm處的吸光度值，并繪制了其與2e摩爾分?jǐn)?shù)的函數(shù)圖。在50%摩爾分?jǐn)?shù)2e時(shí)，獲得了最大吸光度值的拋物線曲線，表明1a和2e之間存在1:1的EDA配合物(圖5G)。Benesi-Hildebrand曲線表明2-碘苯甲酰胺與四烷氧硼酸陰離子的締合常數(shù)(K_EDA)為2.96 M^-1(圖5H)。開關(guān)燈實(shí)驗(yàn)排除了該反應(yīng)中自由基鏈過程的可能性(圖5I)。

圖5

作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理(圖6)。首先，在tBuOLi的存在下，在2-碘苯甲酰胺1(受體)和硼酸烯基酯2(給體)之間形成EDA復(fù)合物。接下來，發(fā)生從2到1的光激發(fā)SET過程，生成芳基自由基I和自由基陽(yáng)離子II。然后芳基自由基I通過分子內(nèi)1,5-HAT生成關(guān)鍵的α-氨基自由基III。隨后，α-氨基自由基III通過自由基交叉偶聯(lián)與自由基陽(yáng)離子II發(fā)生反應(yīng)，傳遞中間體IV，中間體IV經(jīng)過硼酸酯V的消除生成所需產(chǎn)物3。

圖6

綜上所述，華中師范大學(xué)張國(guó)柱/郭瑞團(tuán)隊(duì)以環(huán)狀胺和烯基硼酸酯為反應(yīng)物，在堿參與下生成EDA復(fù)合物，隨后在光誘導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)其交叉偶聯(lián)構(gòu)建烯丙基胺類化合物。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金的大力支持，相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。華中師范大學(xué)盧箭鐘博士為該論文的第一作者，張國(guó)柱教授和郭瑞研究員為本文通訊作者。