高選擇性的遠(yuǎn)端惰性C-H鍵官能化一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)之一。其中，利用自由基介導(dǎo)的分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）化學(xué)可以實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端C-H活化，然而這一策略通常局限于距離反應(yīng)中心不超過7個化學(xué)鍵的C(sp³)-H鍵。對于更遠(yuǎn)距離的芳基C(sp²)-H鍵來說，其具有較高的鍵能、空間位置不利等多種挑戰(zhàn)，因而無法通過傳統(tǒng)的自由基化學(xué)對其進(jìn)行選擇性活化。近年來，NHC有機(jī)催化的自由基反應(yīng)已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性和創(chuàng)新性反應(yīng)的重要平臺，為有機(jī)催化的自由基合成開辟了一條全新途徑。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

圖1. 研究背景

該團(tuán)隊(duì)首先以苯丙酰胺1a和苯丙醛2a為模型底物，通過大量的條件篩選發(fā)現(xiàn)：采用氮雜環(huán)卡賓N1為催化劑，K₃PO₄作堿，在甲苯中60℃反應(yīng)效果最佳，能以96%的產(chǎn)率得到遠(yuǎn)端酰基化的產(chǎn)物3a。反應(yīng)條件的敏感性評估結(jié)果表明：該反應(yīng)對各種外部條件都比較耐受，但對氧氣較為敏感，因而需要在惰性氣體中進(jìn)行反應(yīng)。

圖2. 反應(yīng)條件優(yōu)化

令人欣慰的是，該反應(yīng)策略具有廣泛的底物普適性。就醛類底物而言，不同電性基團(tuán)取代的苯丙醛、直鏈脂肪醛、支鏈烷基醛、含有烯烴官能團(tuán)或雜原子的烷基醛、環(huán)狀烷基醛以及乙醛酸乙酯都能順利進(jìn)行反應(yīng)；在對位、間位或鄰位上具有吸電子或給電子取代基的苯甲醛、雙取代芳醛、稠環(huán)芳醛和各種雜芳香醛也都能與該催化體系兼容。

圖3. 醛類底物普適性考察

酰胺類化合物的普適性考察結(jié)果表明：底物芳環(huán)上含有不同電性取代基、強(qiáng)定向基、強(qiáng)拉電子基或具有多個取代基時，也可以順利地參與該反應(yīng)。酰胺底物具有稠芳環(huán)、支鏈或增大N-自由基中心的空間位阻對催化效率均沒有太大的影響。除了烷基酰胺，不同類型的氨基甲酸酯類底物也可以順利進(jìn)行反應(yīng)。含有N-3,3-二苯丙基的氨基甲酸酯底物只得到了芐醇芳基對位酰化的產(chǎn)物，進(jìn)一步證實(shí)了該反應(yīng)的高位點(diǎn)選擇性。此外，該反應(yīng)還能實(shí)現(xiàn)聯(lián)苯酰胺芳烴底物的位點(diǎn)選擇性碳?xì)涔倌芑?/span>

圖4. 酰胺底物普適性考察

該催化體系反應(yīng)條件溫和，可用于多種藥物骨架、生物活性分子和糖類化合物的官能團(tuán)化修飾，如頭孢類抗菌藥物（cefoxitin）、非甾體類抗炎藥芬布芬（fenbufen）和吲哚美辛（indometacin）、治療痛風(fēng)藥物非布索坦（febuxostat）和丙磺舒（probenecid）、血脂調(diào)節(jié)藥吉非羅齊（gemfibrozil）、治療痤瘡類藥物阿達(dá)帕林（adapalene）、薄荷醇（L-menthol）、diacetone-D-galactose等。

圖5. 藥物和生物活性分子的官能團(tuán)化修飾

隨后，作者通過對苯丙氨酸衍生物的功能化，進(jìn)一步證明了該催化體系的通用性。此外，該反應(yīng)對苯丙氨酸衍生的多種二肽、三肽、四肽和五肽衍生物也具有良好的兼容性，通過該反應(yīng)還能實(shí)現(xiàn)糖和多肽骨架的快速連接。

圖6. 氨基酸和多肽衍生物的位點(diǎn)選擇性修飾

該遠(yuǎn)端碳?xì)滏I的官能化反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)克級規(guī)模放大，并且酰化產(chǎn)物可以進(jìn)行多樣的化學(xué)轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步彰顯了本方法的實(shí)用性。為了闡明該遠(yuǎn)程酰化的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了詳細(xì)的機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究。首先，自由基抑制實(shí)驗(yàn)和自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明該催化反應(yīng)涉及環(huán)己二烯自由基中間體；當(dāng)9-蒽底物參與反應(yīng)時，作者可以得到螺環(huán)酮中間產(chǎn)物，進(jìn)一步加入強(qiáng)堿處理便可以順利得到對應(yīng)的酰化產(chǎn)物，表明該反應(yīng)確實(shí)存在去芳構(gòu)化的螺環(huán)酮中間體。此外，芳烴對位封堵或不飽和酰胺底物為反式烯烴時，反應(yīng)都不能發(fā)生。氘代實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明去質(zhì)子化過程不是該反應(yīng)的決速步驟。

圖7. 衍生化和機(jī)理控制實(shí)驗(yàn)

在以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，作者進(jìn)一步通過密度泛函理論（DFT）計算，研究了各反應(yīng)路徑的能量，通過自旋密度分布、扭曲和相互作用等分析，為NHC自由基催化遠(yuǎn)端碳?xì)滏I活化的位點(diǎn)選擇性提供了合理的解釋。在此基礎(chǔ)上，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。

圖8. DFT計算

綜上所述，作者發(fā)展了一種“超遠(yuǎn)端芳環(huán)的位點(diǎn)選擇性酰基化”反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了距離活潑位點(diǎn)8根化學(xué)鍵的遠(yuǎn)程C-H鍵的高選擇性活化。同時，該催化體系可以克服芳烴固有的電性效應(yīng)和位阻效應(yīng)，完成了一系列傳統(tǒng)方法難以實(shí)現(xiàn)的酰基化反應(yīng)，拓展了NHC自由基催化的應(yīng)用范圍。該催化體系為實(shí)現(xiàn)超遠(yuǎn)端芳基碳?xì)滏I的官能化提供了一個綠色簡單的方法。

成都大學(xué)為該成果的唯一通訊單位，特聘研究員李青竹博士和成都大學(xué)2019級碩士研究生鄒文林同學(xué)為本論文的共同第一作者，李俊龍教授為該論文的通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金（22271028, 22071011, 22203010）、四川省自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體（2023NSFSC2001）、龍泉英才計劃及廣東省重點(diǎn)研發(fā)計劃項(xiàng)目（2022B1111050003）等基金的大力支持。

成都大學(xué)李俊龍教授團(tuán)隊(duì)一直致力于有機(jī)催化新反應(yīng)的研究，近年來利用NHC有機(jī)小分子催化的自由基反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了烯烴的氟烷基酰基化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1863-1870）；利用氧化NHC自由基催化體系，完成了烯烴的雙羰基化和烷基酰化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824）；結(jié)合1,5-HAT策略，完成了酰胺遠(yuǎn)端C-H鍵的直接酰化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629）；通過NHC/PC雙催化體系，實(shí)現(xiàn)了硼酸鹽與酰基氟化物的偶聯(lián)反應(yīng)（Chem. Sci. 2022, 13, 2584-2590），以及烷基硼酸與酰基咪唑間的交叉偶聯(lián)（ACS Catal. 2024, 14, 3181–3190）等。此外，該團(tuán)隊(duì)還利用氮雜環(huán)卡賓的雙電子途徑，實(shí)現(xiàn)非活化鹵代烷烴的直接酰化反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202309572）。