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▲共同第一作者：黃銀慧、魯玉麟、曹中民

受到蛋白質與酶對于客體分子結合以及識別特性的啟發，合成化學家們巧妙地設計并組裝了一系列具有不同大小和形狀的超分子籠型受體。這些人工容器通過豐富的主客體化學特性，能夠在封閉的籠狀空腔中結合不同種類與尺寸的客體，為新應用領域開辟了廣闊的前景。蛋白質往往具有多個開放口袋可以用于客體分子結合，從而可以同時結合多個或不同類型的客體，因而呈現出多樣化的功能。

盡管高階客體結合，尤其是實現多組分客體的結合可能帶來新穎的物理化學特性或催化性能，但目前這一領域發展仍然受到許多限制。一方面，制備具有多結合位點的主體結構需要精細的設計和較為復雜的合成路線；另一方面，缺乏有效的分析方法來可靠地確定高客體化學計量比例。因此，合成具有高客體結合能力的籠結構，并發展對其高階、不同類型客體結合物種的探測方法學則是十分重要的。

近日，中山大學蘇成勇教授課題組利用具有多口袋大尺寸籠結構，實現了在單一分子籠中對多種不同類型客體的共結合，并通過高分辨質譜的研究手段對其高階、不同類型客體的結合行為進行了探測，展示了高分辨質譜研究方法在復雜主客體結合體系分析中的優勢。

相關研究成果以“Multipocket Cage Enables the Binding of High-Order Bulky and Drug Guests Uncovered by MS Methodology”為題發表于J. Am. Chem. Soc.上。

1. 開發了一種具有12個開放口袋作為客體結合位點的分子籠MOC-70-Zn₈Pd₆，可以在較少考慮尺寸匹配的情況下，實現對多種大尺寸客體的高階結合以及多元客體的共裝載。

2. 展示了通過高分辨質譜方法探測復雜超分子體系中的主客體組成的優勢，彌補了常用的NMR以及X-射線單晶衍射技術的局限。

作者使用加長的ZnL₃^7-iq金屬配體與Pd²⁺在乙腈中組裝可以獲得具有同手性中心的菱形十二面體MOC-70-Zn₈Pd₆籠結構。相較于之前報道的尺寸較小的MOC-16-Zn₈Pd₆，MOC-70-Zn₈Pd₆在非質子性乙腈溶液不具有明顯的脫除質子的能力，因此其在高分辨質譜中呈現出較為單一的信號。可以作為良好的主體分子來通過高分辨質譜研究其對多種客體分子的結合。單晶結構表明籠整體呈現為略微形變的菱形十二面體，大小為38.1 × 32.9 × 32.9 ?，窗口尺寸從11.6到14.1 ?不等。MOC-70-Zn₈Pd₆的12個菱形口袋和中央腔的總體積計算為13554 ?3，幾乎是結構類似的MOC-16-Zn₈Pd₆的兩倍。這些較大的開放口袋賦予了MOC-70-Zn₈Pd₆  容納較大尺寸客體分子的潛力（圖1）。

圖1. MOC-70-Zn₈Pd₆的合成及主客體結合模式

由于籠結構中具有12個大尺寸口袋，因此可能具有較大客體結合的潛力，作者選取了四種類型的大尺寸分子來測試其對客體的結合能力：（1）三種柔性的二苯并冠醚G1-G3；（2）兩種半柔性的杯芳烴G4-G5（3）兩種剛性的富勒烯G6-G7；以及（4）兩種藥物分子潑尼松與苯丁酸氮芥G8-G9（圖1）。

MOC-70-Zn₈Pd₆對三種不同尺寸的二苯并冠醚表現出了類似的結合行為，但是由于在大尺寸開放口袋中客體交換速率較快以及較弱的結合，僅僅只在核磁信號上表現出了較小的化學位移值變化，這使得用已知的分析模型（如Hill方程、Job圖和BindFit）進行數據擬合難以獲得可靠的結合常數與結合比信息。G2與MOC-70-Zn₈Pd₆結晶后可以獲得四個G2結合于籠頂部四個口袋的晶體結構，而籠的口袋僅僅只發生了輕微的形變，因而在溶液中可能不會對后續客體的結合產生顯著的影響。進一步通過HR-ESI–MS對冠醚類客體進行主客體研究，結果表明MOC-70-Zn₈Pd₆對三種不同尺寸的冠醚類客體均表現為相似的結合特征，可觀察到最大12:1的客體包合數目。

圖2. MOC-70-Zn₈Pd₆的單組分客體結合結構以及主客體高分辨質譜

而對于半柔性的芳香類客體G4而言，單晶結構表明MOC-70-Zn₈Pd₆結合G4后并未產生形變，而在溶液中的結合可以獲得18:1的主客體結合比例，這是由于除了在口袋結合的客體外，G4還可以結合于籠的外圍。對于尺寸較大的G5客體，較低的結合親和力使得其在質譜信號中顯示出更低的結合比例。剛性的球狀客體C60通過質譜可以觀察到5：1的結合比例，這與其溶液相中的熒光和紫外-可見吸收光譜滴定結果相吻合。而更大尺寸的C70則只能實現2:1的客體結合。此外，MOC-70-Zn₈Pd₆對于兩種所選取的藥物客體G8、G9也分別具有高達18:1與16:1的結合能力。展現出了該多口袋分子籠對于多種不同尺寸以及結構特性的客體高階結合能力。

由于外圍口袋的開放結構特性，因此具有較弱的客體結合能力與較快的客體交換速率，因此在溶液中會形成多種結合客體物種的統計分布。這種類型的分布信息難以通過傳統的核磁手段來獲取，在這種情況下，質譜方法對于理解和確定溶液中的多客體和多位點結合模式具有獨特且重要的價值。

圖3. MOC-70-Zn₈Pd₆的二元客體共結合的高分辨質譜

由于MOC-70-Zn₈Pd₆具有相對獨立的多個口袋，并且可以結合多種類型的客體，因此作者對上述客體分子的組合進行二元共裝載復合物的實驗（圖3）。得益于高分辨質譜技術能夠識別溶液物種組成的特性，可以獲得一系列二元客體共裝載的信號，這通過其他的平均化的溶液表征手段是難以實現的。因此，利用這樣一種共結合的平臺，可以實現對于一對商業化藥物G8/G9在單個分子籠中的共結合，從而突顯了該分子籠在多種藥物遞送聯合治療中的潛力。

圖4. 高分辨質譜對三組分及四組分客體共結合分析

除了二元體系外，作者進一步對三元以及四元體系也進行了共負載測試，由于溶液中多樣化的主客體結合物種的存在，使得質譜信號顯著減弱，并且會產生重疊，因此對于更為復雜體系的共結合識別具有挑戰性（圖4）。與二元共裝載體系相比，三元體系能觀察到的客體結合數目更低，這表明在更復雜的三元客體結合體系中，客體有較強的解離傾向。而四元體系的檢測則達到了質譜方法的極限，由于不同客體組合的分子量非常接近，使得難以清晰區分四元組合物種與二元、三元客體結合物種。盡管如此，包含相似客體成分的三元和四元體系之間的不同質譜特征表明，MOC-70-Zn₈Pd₆仍然具有結合更多種類客體的能力。

圖5. 異客體結合的主客體質譜滴定

為了進一步理解籠對于不同類型客體共裝載的行為，作者對二元體系進行了不同比例以及客體滴定的實驗。表明裝載過程呈現出動態平衡，并且可以通過調節加入的客體比例，來連續調節客體在籠中的共裝載能力。

本研究構建了一種多口袋的籠型結構模型，可以用于裝載不同尺寸的客體分子和藥物分子，并展示了高分辨率質譜技術在復雜客體結合和多客體結合場景中的獨特優勢。該分子籠上相對獨立的外圍開放口袋，能夠同時容納不同大小的客體分子，從而免除了傳統單一內部空腔封裝多客體時所需的嚴格的分子間互補性。這項工作為設計易于合成、具有高結合能力和共裝載不同客體的分子籠提供了新思路。并且利用質譜方法研究復雜主客體體系可以提供更為豐富的組成信息，從而有助于推動超分子籠化學研究向多藥物共遞送進行聯合治療等新的應用領域發展。

通訊作者

蘇成勇，中山大學教授。1991年本科畢業于蘭州大學，1996年獲蘭州大學博士學位，1996年至2003年先后在中山大學、香港中文大學、德國斯圖加特大學、美國南卡羅萊納大學從事博士后與洪堡學者研究工作，1998年就職于中山大學化學院。2018-23年連續入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學家，學術論文他引4萬余次，H因子97。曾主持科技部國家重點基礎研究發展計劃（973項目首席科學家）、國家基金委創新群體等科研項目。擔任國際晶體學會IUCrJ 期刊Co-editor，英國皇家化學會J. Mater. Chem. A期刊顧委、中國晶體學會副理事長。2005年獲杰出青年科學基金，2007年獲教育部特聘教授，2015年入選國家百千萬人才工程。曾獲教育部自然科學獎一等獎、國家自然科學二等獎。

導師介紹：

https://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/teacher/857

第一作者

黃銀慧，2023年獲中山大學博士學位。研究方向為仿生金屬-有機超分子籠/大環的構筑及其限域空腔的主-客體應用，以第一作者或通訊作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Sens. Actuators B.、Spectrochim. Acta. A.等期刊上發表學術論文8篇。

魯玉麟，2022年獲中山大學博士學位，2022-2024年在中山大學從事博士后研究工作，主要從事超分子組裝及動態仿生性能研究，以第一作者或共同第一作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、ACS Catal.等期刊上發表學術論文7篇。

曹中民，中山大學2022級博士研究生，研究方向為金屬-有機超分子籠的構筑，以第一作者或共同第一作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.發表學術論文2篇。