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最近，湖南大學何清課題組和馮欣欣課題組報道了一類具有軸向層狀帶多正電荷的剛性新型分子骨架塔籠—（Pyrgos[n]cages），為抗擊胞內細菌和耐藥性細菌帶來了新希望。論文詳細報道了塔籠分子的命名、設計、合成及結構表征。由于具有很強的剛性及多達12個正電荷均勻分布在塔籠分子表面，這些塔籠分子不僅顯示出很強的殺菌能力，還具有良好的生物相容性。它們一方面會破壞細菌膜電位，同時也能與DNA進行結合。更有意思的是，塔籠無論針對細胞外細菌（包括耐藥菌），還是針對哺乳動物細胞和小鼠模型中的細胞內細菌都表現出很強的殺菌能力。這表明，作為一類新型籠狀分子骨架，塔籠分子在抗菌特別是抗擊耐藥菌以及胞內菌領域具有潛在的應用前景，并為未來新型抗菌藥物的開發提供了新的思路。該研究成果以“Pyrgos[n]cages: Redefining antibacterial strategy against drug resistance”為題發表在Science Advances（Sci. Adv. 2024, 10, eadp4872）上。湖南大學化學化工學院博士生張怡和碩士生羅苗苗為共同第一作者，湖南大學何清教授和馮欣欣教授為論文共同通訊作者。

圖1. 傳統和新型塔籠抗菌劑的結構及其后者的殺菌機制

圖2. 塔[n]籠（n=1-4）的合成

在本項研究中，作者采用了苯環作為籠狀結構的頂面和底面，利用咪唑鹽作為連接臂，從1,3,5-三（溴甲基）苯出發，首先構筑單層咪唑分子籠（即塔[1]籠）。然后通過連續的光溴代反應和成籠反應，分別合成了雙層對稱和非對稱的塔[2]籠P-2a和P-2b，以及具有三層結構的塔[3]籠P-3和具有四層結構的塔[4]籠P-4。通過晶體結構分析可知，塔籠分子具有下以結構特點：（1）密集、均勻分布的正電荷：塔[n]籠表面的3-12個正電荷幾乎均勻分布在整個塔籠分子表面，為其與細菌膜及DNA的負電荷區域提供了有利相互作用。這種靜電相互作用可能促進其穿透細菌膜，進而干擾細菌的代謝機制。（2）高度剛性結構：塔[n]籠的剛性框架不僅賦予了其卓越的物理穩定性，還可能在與細菌細胞的相互作用中發揮關鍵作用。（3）疏水性和親水性的平衡：塔[n]籠具有合理的疏水域和親水域，這種特性有助于其在水環境中穩定存在，同時能夠有效地與細菌細胞膜相互作用，增強其抗菌效能。這些結構特點表明，塔[n]籠可能具有顯著的抗菌活性。

研究發現，除P-4受溶解度影響外，塔[n]籠對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和其它臨床耐藥金黃色葡萄球菌均表現出優異的抗菌效果。其中塔[3]籠P-3對臨床多重耐藥菌具有卓越的療效，超過了大多數傳統抗生素。溶血實驗和哺乳動物細胞生長抑制實驗表明塔[n]籠具有較低的真核細胞毒性。

圖4. 塔[n]籠抗菌活性實驗結果

脂質干擾實驗、zata電位和膜通透性測定等實驗表明塔[n]籠與細菌細胞膜存在相互作用。DNA凝膠阻滯實驗、熒光競爭實驗表明塔[n]籠是有效的DNA結合劑，其中P-3與DNA靶向熒光染料的共定位系數達0.93。這表明，塔[n]籠的殺菌機制涉及細胞膜和DNA雙重作用。

圖5. 膜靶向活性實驗與DNA靶向活性實驗

在高抗菌活性和高抗耐藥菌性的基礎上，作者進一步探究了塔[n]籠的細胞內抗菌活性。高分辨共聚焦顯微鏡顯示P-3能有效定位并殺死細胞內的金黃色葡萄球菌。基于P-3良好的生物相容性和抗菌性，作者進一步探究了P-3在生物體內與金黃色葡萄球菌的作用。高毒性MRSA感染的活體小鼠實驗表明，在分別用萬古霉素、P-3和PBS處理后，P-3組的傷口細菌濃度最小，生物毒性最低，證實塔[n]籠作為超分子抗菌劑具有優異的體內抗菌活性。

圖6. 塔[n]籠在細胞內定向殺死胞內細菌

圖7. 塔[3]籠P-3在金黃色葡萄球菌皮膚感染模型中的體內抗菌活性

總而言之，本研究報導多價陽離子共價有機籠—塔籠（Pyrgos[n]cage）的設計、合成與表征。由于塔[n]籠分子具有很強的剛性，同時表面具有均勻分布的正電荷，因此，這類塔籠對革蘭氏陽性細菌具有很強的抗菌作用。體外實驗結果表明，其對金黃色葡萄球菌具有高效殺菌能力，同時能保持哺乳動物細胞的完整性。體內實驗進一步證實，塔籠P-3在小鼠模型中具有高效抑制胞內細菌的特性。這項研究不僅為超分子抗菌策略提供了新的分子骨架，而且為未來的抗菌研究提供了新思路。