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河南師范大學江智勇課題組Angew：通過光氧化還原催化去消旋化實現軸手性N-芳基喹唑啉酮的模塊化合成
來源：河南師范大學 2024-07-31
導讀： 近日，河南師范大學江智勇教授課題組報道了通過光氧化還原催化去消旋化策略，高效合成有價值且難以獲得的軸手性2-氮雜芳烴功能化喹唑啉酮。通過各種易制備的中心手性2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的去消旋化實現對映體富集，隨后簡便氧化，進而實現3-C-N軸和未報道過的1-C-N軸手性喹唑啉酮的構建，底物范圍廣泛。機理研究揭示了光敏劑的選擇對于實現優異化學選擇性的重要性，并強調了手性布朗斯特酸在實現高效對映選擇性質子化以完成去消旋化方面的不可或缺性。文章鏈接DOI: 10.1002/anie.202411236。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）
去消旋化，即外消旋分子直接轉化為單一對映體，在可持續性、原子經濟性和效率方面提供了理想的合成平臺，已被成功地用于促進對映體富集聯烯的構建（圖1, A）。成功實現這些反應的關鍵因素在于通過三重態光催化劑和基態聯烯之間的能量轉移（EnT）生成三重態聯烯。因此，所使用的光催化劑必須具有足夠高的三重態能量，超過底物的能量，這是一個內在要求。這種基于EnT方法的軸手性底物相當受限，目前只有聯烯和烯烴衍生物是光催化去消旋化的可行底物。圖1. 研究背景和反應設計（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）在各類軸手性分子中，喹唑啉酮衍生物普遍存在于天然產物和生物活性化合物中，越來越受到化學家們的關注。迄今為止，已經開發了幾種有效的方法來構建在3-位具有C-N軸的對映體富集喹唑啉酮，包括N-芳基的去對稱化、鄰氨基苯甲酰胺與醛的串聯縮合和氧化，以及喹唑啉酮的烯丙基取代-異構化（圖1, B）。值得注意的是，盡管氮雜芳烴（例如吡啶和喹啉）在藥物方面有潛在應用，但目前尚無在喹唑啉酮環的2-位組裝重要氮雜芳烴的報道。此外，目前也沒有關于合成1-C-N軸的報道。因此開發一種高效的去消旋化策略，從而精確模塊化的合成有價值的軸手性2-氮雜芳烴官能化的3-芳基和1-芳基喹唑啉酮是非常重要的。在光敏劑存在的情況下，2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1a）將通過單電子轉移（SET）生成自由基陽離子I，隨后生成氮雜芳烴取代的自由基II。它可以從光敏劑（PC??）的自由基陰離子中間體獲取一個單電子，以完成光氧化還原催化循環并產生關鍵的陰離子物種III。在手性催化劑促進的對映選擇性質子化之后，形成對映體富集的中心手性產物，進一步氧化將得到所需的軸手性N-芳基喹唑啉酮（圖1, C）。值得注意的是氮雜芳烴表現出的吸電子性質，連同兩個氮原子的給電子性質，使得自由基II既可以發生單電子氧化也可以發生單電子還原，因此容易發生歧化反應。此過程同時再生1a并生成喹唑啉酮，其中熱力學有利的芳構化進一步增強了這種競爭反應。另一方面，氮雜芳烴對中心手性向軸手性遷移過程的影響也不確定，因為氮雜芳烴和N-H鍵之間的分子內氫鍵相互作用可能潛在地影響這一過程。圖2. 反應條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）首先，作者選擇2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1a）作為模板底物對反應進行一系列條件優化，篩選出最優的反應條件：在氬氣條件下，rac-1a為底物，Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6（1.0 mol%）為光敏劑，C1（20 mol%）為手性催化劑，3 W藍LED（波長：450-455 nm）照射，在溶劑toluene(4.0 mL）中25 °C反應12小時，以83%的產率生成去消旋化產物1a，ee值為94%（圖2B，entry 1）。對照實驗證實了光敏劑、手性催化劑、光源和無氧環境對于反應有效發生的必要性。隨后研究了中心手性向軸手性的轉移，通過條件篩選，當使用1.1當量的二氯二氰基苯醌（DDQ）作為氧化劑，在THF中將溫度降至-40°C能夠以99%的產率和91%的ee得到軸手性N-芳基喹唑啉酮2a。圖3. 軸手性3-芳基喹唑啉酮底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）在優化的條件下，作者研究了2-氮雜芳基-3-芳基取代的2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-1）的去消旋化底物范圍（圖3）。得到的產物1b-zf，產率為60%至93%，對映體過量ee為91%至99%。觀察到在兩個芳香環和吡啶環上存在各種吸電子和給電子官能團，都能保持出色的對映選擇性。這種方法顯著的官能團耐受性突出表現在幾個復雜的藥物分子（即吉非羅齊（1w）和奧沙普秦（1x））在2-吡啶環上的成功兼容，以及各種重要的官能團，如酯基（例如1p）、烯烴（例如1r）、TMS（例如1s）和炔烴（例如1s和1t）。除了吡啶，其他重要的氮雜芳烴，如喹啉（例如1y）和噻唑（例如1za）可以在2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的立體中心上兼容，具有出色的收率和對映選擇性。3-位上的芳基也表現出很大的多樣性，包括空間位阻較小的2-甲基和較大的2-異丙基（例如1zc）。這些對映體富集分子的精確合成在制藥和合成化學領域有著廣闊的前景，所得到的中心手性化合物通過篩選的氧化條件可以方便的實現手性遷移。相應的產物2b-zs得以成功構建，ee值在84%至95%之間。ee值的略微降低凸顯了這些2-氮雜芳基官能化分子中手性轉移的復雜性。盡管如此，這些產物的兩步產率都非常高，表明它們具有出色的轉化效率。化合物1和2的絕對構型分別通過相應產物1o和2o的X射線晶體學分析確定。圖4. 軸手性3-芳基喹唑啉酮底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）受此成功的啟發，作者嘗試對2-(吡啶-2-基)-1-(鄰甲苯基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮（rac-3a）進行去消旋化，以建立一種合成未報道過的軸手性1-芳基喹唑啉酮的有效途徑。值得一提的是，與分子1相比，對映體富集的3a的直接催化不對稱合成面臨著更艱巨的挑戰，原因在于其由容易獲得的吡啶甲醛和2-（鄰甲苯氨基）苯甲酰胺制備所需的溫度較高。盡管發現rac-1的去消旋化條件不適用于rac-3a，但通過進一步的條件篩選，在-40 °C下使用催化劑C5，16小時后以93%的產率和95%的ee生成3a（圖4）。隨后在1-芳基底物的芳香環上組裝各種取代基以評估底物范圍，得到一系列產物3b-j，產率為90%至98%，ee為91%至98%。最后，使用1.5當量的AlCl3作為添加劑，1.5當量的DDQ作為氧化劑，-30°C下在THF中以91%的對映體過量生成4a。在這樣的反應條件下，3b-j也能夠獲得令人滿意的結果。化合物3和4的絕對構型通過3a-4ClBn和4a的X射線晶體學分析確定。圖5. 控制實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed）為了探究去消旋化策略的可能機理，作者進行了一系列控制實驗。如圖5所示，選擇rac-1a作為代表，在標準條件下，使用20 mol%的ent-C1的情況下進行去消旋化。在12小時后以81%的產率獲得了ent-1a，其ee值為95%。同時在這種條件下使用1a （94%ee），得到了相同結果的ent-1a。隨后，反應體系中額外加入100當量的D?O，以69%的產率和93%的ee值以及93%氘代率獲得了D-1a。當沒有光照射時，沒有檢測到氘代產物D-1a。這就確鑿地證實了去消旋化是一種富集對映體的方法，而非依賴于動力學拆分。隨后進行了Stern?Volmer實驗，從而證實了光活化的Ir(III)配合物與1a之間發生了單電子轉移。比較它們的氧化電位（1a：在CH?CN中Ep/2 = +1.07 V vs SCE）揭示了通過還原猝滅引發光氧化還原催化循環的可行性。同時研究了rac-1a去消旋化過程中ee值與反應時間的關系，值得注意的是，即使延長反應時間也未觀察到ee的降低，這表明在這種協同催化平臺中形成了穩定的非平衡態。還評估了C1的ee與1a的ee之間的關系，揭示了一種線性相關性，表明在C-H鍵的重構中僅涉及單個手性催化劑分子。基于所獲得的這些結果，1和3去消旋化的機制預計與圖1C中提出的方案一致。立體中心的消除應源于光氧化還原催化下Ir(III)配合物的還原猝滅。*Ir(III)對自由基II的有限氧化能力以及相應的Ir(II)配合物顯著的還原能力，可能對有效抑制競爭的雙重氧化和歧化起到重要作用，從而成為實現精確化學選擇性的關鍵因素。在手性布朗斯特酸催化劑對于質子化不可或缺的情況下，它能夠以對映選擇性的方式促進形成立體中心。通過與Ir(III)配合物的明智選擇相結合，該催化平臺有效地抑制了背景反應，從而促進了高效的去消旋化。河南師范大學江智勇教授課題組報道了利用光氧化還原催化去消旋化成功合成一系列軸手性N-芳基喹唑啉酮化合物。這種策略首次實現了藥學上重要的2-氮雜芳烴官能化的3-芳基和1-芳基喹唑啉酮的合成。這種去消旋化策略的成功依賴于精心選擇一種有效的Ir(III)光敏劑，它能抑制競爭歧化和雙重氧化，確保高化學選擇性。此外，手性布朗斯特酸催化劑能夠抑制背景反應，并且能夠在這種具有挑戰性的不對稱轉化中實現精準的手性控制。這一發現有望激發對各種光氧化還原去消旋化反應的進一步探索，促進合成更多理想的軸手性分子這一成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition上，該論文的第一作者為河南師范大學化學化工學院2021級博士研究生劉乙霖，通訊作者為河南師范大學化學化工學院江智勇教授和尹艷麗教授。文獻詳情：
Photoredox Catalytic Deracemization Enabled Enantioselective and Modular Access to Axially Chiral N-Arylquinazolinones
Yilin Liu, Mengqi Chu, Xiangtao Li, Zheng Cao, Xiaowei Zhao, Yanli Yin, Zhiyong JiangAngew. Chem. Int. Ed. 2024https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202411236
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