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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

幾個世紀以來，開花植物Baphicachanus cusia（Nees）Kuntze或Strobilanthes cusia（Nies）Bremek一直作為東亞傳統藥物的成分。B. Cusia的葉子、莖和根可用于治療多種疾病，如牛皮癬、白血病和普通感冒，這促使化學家們尋找負責這一系列藥理活性的特定化合物。最近，化學家們已從B. Cusia中分離出了多種多聚假吲哚酚生物堿（1-5，Figure 1），其特征是中心五元環帶有兩個或三個假吲哚酚雜環。盡管存在這種共同的骨架，但多聚假吲哚酚生物堿表現出顯著的結構和藥理學多樣性，為合成和生物探索提供了充足的機會。迄今為止，尚未實現多聚假吲哚酚生物堿家族的成員的合成。化學加——科學家創業合伙人，歡迎下載化學加APP關注。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前，化學家們已經開發了幾種合成假吲哚酚骨架的策略。其中，吲哚氧化重排為假吲哚酚是最常見的方法。通常，這種轉化涉及吲哚（6）氧化為羥基吲哚啉（hydroxyindolenine，7），然后通過酸或堿介導的立體專一性重排，以構建假吲哚酚（9）（Figure 2, Path A）。盡管其效率很高，但這種形成假吲哚酚的策略在氧化過程中的非對映選擇性很差，在重排步驟中的選擇性也很差（Figure 2A, Path B）。值得注意的是，雖然氧化重排方法已成功應用于許多全合成，但聯吲哚底物的使用極為罕見。迄今為止，該策略僅用于2,2'-聯吲哚（11），沒有使用3,3'-或2,3'-聯二吲哚（分別為12和13）的報道。此外，只有兩個非對稱底物的例子（即R¹ ≠ R²或R³ ≠ R⁴）。基于上述的討論，Sarpong課題組選擇了Baphicachancusine A（1）作為目標分子，這是在2020年分離出的一種細胞毒性生物堿。Baphicachancusine A（1）含有B. cusia次生代謝產物中特有的中心五元環和相鄰假吲哚酚環。此外，1帶有一個與假吲哚酚稠合的內酰胺環，假吲哚酚與三個連續的手性中心和氧化敏感的鄰苯二酚單元一起構成了巨大的合成挑戰。在關鍵合成設計中，作者試圖利用吲哚的氧化重排以區域、化學和立體選擇性的方式引入相鄰的假吲哚酚骨架。

首先，作者進行了逆合成的分析（Figure 2B）。化合物1可逆推至砌塊14，后者通過C-H羥基化，可引入鄰苯二酚單元。而砌塊14則由砌塊15通過兩次迭代氧化重排合成，并可實現中心五元環的構建。砌塊15可由砌塊16與砌塊17通過偶聯合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊22的合成（Scheme 1）。以3,3'-聯吲哚18為底物，在DMAP/Boc₂O/DCM條件下進行胺基的保護，并在NBS/CCl₄條件下進行溴化反應，可以兩步87%的總收率得到中間體19。中間體19與頻哪醇硼酸酯20在Pd(PPh₃)₄/Na₂CO₃/Dioxane條件下進行Suzuki偶聯反應，可以90%的收率得到環化前體21，為關鍵七元環中間體22的形成奠定基礎。中間體21在HCl/EtOH條件下進行Boc脫保護、環化和吲哚轉位反應，可以93%的收率得到七元環中間體22。值得注意的是，這種重排可能是通過北吲哚的親核C3碳的共軛加成反應產生螺環亞胺離子24而發生的。在該階段（通過過渡態25），C3-C3'鍵的遷移將產生陽離子26，陽離子26可以芳構化以生成重排的骨架（22）。通過進一步分析發現，與最初提出的底物29相比，從六環中間體22中更容易獲得所需的環收縮產物28（Scheme 1B）。這種產物結果的匯聚性是因為螺稠合雙環的形成僅取決于吲哚氧化的立體選擇性和遷移的區域選擇性，而不取決于起始稠合吲哚的連接性（27→28和30→28）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊37的合成（Scheme 2）。通過對中間體22氧化條件的大量篩選后發現，氧雜氮丙啶衍生物32/DCM作為最佳氧化條件，可以99%的轉化率得到羥基吲哚啉36，為單一的非對映異構體，分離產率<50%。作者認為，36的低分離產率可能是由于其在硅膠上的不穩定性造成的，因此選擇使用36直接進行下一步反應，而不進行純化。中間體36在Sc(OTf)₃/DMF條件下進行重排以及隨后的內酰胺形成，可以兩步82%的總收率得到假吲哚酚37。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Baphicacanthcusine A的全合成（Scheme 3）。中間體37在Oxone?/NaHCO₃/Acetone條件下進行氧化重排，可以86%的收率得到假吲哚酚中間體38，是單一的非對映異構體。中間體38在BBr₃/CH₂Cl₂條件下進行去甲基化反應，可以79%的收率得到苯酚中間體39。然而，中間體39在大量C-H氧化的條件下，均未能獲得目標產物1。因此，作者重新設計了另一種合成路線。中間體37在BBr₃/CH₂Cl₂條件下進行去甲基化反應，可以62%的收率得到苯酚中間體40。中間體40在IBX（2-碘氧基苯甲酸）/DMF條件下可氧化為相應的鄰醌，并使用Na₂S₂O₄進行原位還原生成所需的鄰苯二酚，隨后在K₂CO₃/Ac₂O條件下進行雙乙酰化反應，可以兩步58%的總收率得到中間體47。中間體47在Oxone?/NaHCO₃/Acetone條件下進行氧化重排，并在K₂CO₃/MeOH條件下進行醇解，可以兩步40%的總收率得到Baphicacanthcusine A（1），是單一的非對映異構體。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）