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上海藥物所黃蔚課題組長期從事多肽蛋白質藥物相關的研究，致力于發展新穎、實用的修飾新方法，助力多肽蛋白質藥物的開發（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202401394; Nat. Commun. 2023, 14, 7169; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202204132; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19940）。在前期工作基礎上，黃蔚課題組聯合黃河課題組基于鈀催化的肉桂基化反應在蛋白N端獨特的反應特性，首次發展了一種通用的蛋白N端可逆修飾策略，拓展了蛋白可逆修飾的化學空間，為相應的化學生物學研究和藥物設計提供了思路（圖1）。

圖1. 蛋白質可逆修飾的化學策略

該研究中，研究人員發現在生理pH條件下鈀催化肉桂基化反應對于多肽N端α-NH₂具有獨特的反應性，驗證了N端20種天然氨基酸側鏈（除半胱氨酸外）在該體系中的兼容性，實現了對多種藥用肽、蛋白、納米抗體的結構修飾。同時，研究人員發現該方法對于曲妥珠單抗的N端修飾表現優秀，優于目前廣泛使用的基于吡啶甲醛的N端修飾方法，揭示出該方法在復雜蛋白底物改造中的潛力。基于修飾后的曲妥珠單抗，研究人員方便地制備了位點特異性的抗體藥物偶聯物和抗體熒光素偶聯物，并進行了相應的生物學表征（圖2）。

圖2. 抗體N端選擇性修飾及抗體偶聯物的制備

進一步，研究人員發現，修飾后的肉桂基團在鈀催化劑和1,3-二甲基巴比妥酸的條件下可以被高效地脫除，釋放出原型多肽或蛋白分子，這一脫除過程同樣兼容N端20種天然氨基酸。基于這一可逆的修飾過程，研究人員實現了對于抗體親和力的調控和細胞裂解液中蛋白的無痕富集，為相應的抗體前藥的設計和蛋白組學研究提供了參考（圖3）。

圖3. 蛋白N端可逆修飾及其應用