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氮原子廣泛存在于活性分子和功能材料中。特別是在醫藥領域，美國FDA批準的小分子藥物中，超過80%的結構中至少含有一個氮原子。其中，伯胺是一種特別重要的藥效官能團，其引入往往能極大的改變化合物的生理活性。2022年全球銷售額排名前200的小分子藥物中有20%以上至少含有一個伯胺基團，其中就包括fingolimod，lisdexamfetamine，sitagliptin，和pregabalin等重磅藥物（圖1A）。此外，伯胺也是一類重要化工合成中間體，可用于仲胺、叔胺、羥胺和含氮雜環化合物的高效合成。傳統的伯胺合成方法采用“預官能團化”策略。即首先在原料的目標位點引入一個特定的官能團，然后再將其轉化為伯胺（圖1B）。在大多情況下，每種前體的制備都需要多步合成，這大大降低了工藝的步驟效率和原子經濟性。因此，發展伯胺化合物的簡單高效合成方法一直是化學家們的研究熱點。

碳氫鍵活化被認為是有機化學中的圣杯，將sp³-碳氫鍵直接高效轉化為伯胺無疑具有優越的原子經濟性及重要的應用價值。目前，雖然化學家們已經實現了從sp³-碳氫鍵合成具有保護基或取代基的胺類化合物的方法，但是還需進一步去除產物中的相應保護基或取代基才能獲得伯胺。迄今為止，僅2018年諾貝爾化學獎獲得者Frances. H. Arnold教授基于細胞色素P450的非天然酶催化策略，首次實現了一類生物合成和化學合成中均未報道的sp³-碳氫鍵伯胺化反應。雖然該酶促反應條件綠色溫和，且針對特定底物實現了高選擇性，但是其方法仍存在不足，如不適用于復雜活性分子的伯胺化后修飾等（圖1C）。

圖1.伯胺化合物的合成

從上個世紀50年代起，通過模擬天然酶功能而開發的仿生催化劑極大地促進了合成化學的發展。自2013年起，基于對有機化學反應策略和思路的模仿，Frances. H. Arnold教授開創性的通過酶定向進化策略，發展了一系列非天然酶催化反應，極大的推動了生物催化領域的發展。從非天然酶催化這個新的領域中汲取靈感，有望為傳統的仿生催化領域帶來新的機遇。近日，受到酶促sp³-碳氫鍵伯胺化的非天然功能啟發，四川大學的賈知軍教授團隊和南方科技大學的余沛源教授團隊合作，開發了一種全新的鐵催化sp³-碳氫鍵伯胺化的方法。該方法反應條件綠色溫和，以水為溶劑，空氣條件下即可進行。從簡單的各類烷烴到復雜的生物活性分子等各種底物，都可以通過該方法以優異的產率和選擇性獲得相應的伯胺化合物（圖2）。相關成果以“Iron-Catalyzed Primary Amination of C(sp³)?H Bonds”發表在《JACS》。

圖2.鐵催化的sp³-碳氫鍵伯胺化反應

在已往的碳氫鍵胺化反應研究中，利用非保護的金屬氮賓中間體實現了sp²-碳氫鍵的伯胺化反應。因此，如何將伯胺化反應的位點從sp²-碳氫鍵轉移到sp³-碳氫鍵充滿了挑戰性。本文作者在仔細研究了化學催化和酶催化體系后，推測金屬催化劑的配體和反應溶劑可能會對非保護氮賓中間體的反應活性產生較大影響，進而改變反應途徑。為了驗證猜想，作者首先以4-氟乙苯為底物，在不同溶劑中使用一系列金屬卟啉類仿生催化劑進行了大量反應篩選。結果顯示八氯酞菁鐵催化劑（Fe^IICl₈Pc）能夠在純水中以47%的分離收率獲得目標的sp³-碳氫鍵伯胺化產物。通過進一步條件優化，作者發現加入5%的1,4-dioxane作為助溶劑可將產率提高到68%。此外，由于催化劑在水溶液中的溶解性和分散性有限，作者進一步探索了各種催化劑的固載方法，以改善催化劑在水相中的分散性，提高催化效率。結果表明，使用硅膠固載可將產率進一步提高到76%。

在獲得了最優的反應條件后，作者對該方法的底物適用范圍進行了考察。各種官能團取代的底物均可兼容，sp³-碳氫鍵的類型可擴展至芐位，烯丙位，甚至是簡單的非活化烷烴，該方法展現出了廣泛的底物適用性（圖3A）。作者也進一步將該方法應用于多種生物活性分子的伯胺化后修飾中。這些化合物包括環氧化酶（COX）抑制劑（3az 和 3ba）、脂質調節劑（3bb）、萜類化合物（3bc）、維生素（3bd）、類固醇激素（3be）、和離子通道阻斷劑（3bg）等（圖 3B）。作者還將該方法應用于藥物分子美金剛的克級合成（圖 3C），進一步證明了該方法的合成實用性。最后，作者通過一系列的機理實驗研究表明，該反應發生sp³-碳氫鍵伯胺化的選擇性主要是由催化劑所決定的，且水對反應活性的提升至關重要。此外，作者通過一系列自由基實驗和密度泛函理論（DFT）計算揭示了碳氫鍵活化的關鍵活性物種為質子化的鐵氮賓中間體（Int1），該活性物種首先活化底物中的sp³-碳氫鍵，進而發生氫原子轉移生成碳自由基，隨后發生快速的自由基反彈生成伯胺產物（圖 3D）。

圖3.反應底物范圍考察和機理研究

總之，作者基于非天然酶功能啟發的仿生催化理念，發展了一種新的鐵催化sp³-碳氫鍵伯胺化方法，解決了當前相應酶促反應的一些局限性，為伯胺化合物的綠色合成提供了新的手段。同時該工作也是化學方法學發展中化學到酶學再到化學螺旋式發展的體現。

文獻詳情：