手性β-取代γ-內酰胺是廣泛存在于天然產物和手性藥物中的骨架，例如抗炎藥咯利普蘭，抗癲癇藥布瓦西坦和Seletracetam等（圖1a，上）。它們還易于轉化為其他手性藥物或生物活性手性分子，例如普瑞巴林，α-2-腎上腺素受體拮抗劑和達菲那新等（圖1a，下）。因此，科學家們已經開發了多種不對稱構建這類手性骨架的途徑（圖1b）。雖然這些策略實現了手性β-取代γ-內酰胺的實驗室規模高效合成，但開發這類手性骨架（例如布瓦西坦）的高效不對稱催化工業化制備方法仍然是非常有挑戰性的課題。 上海交通大學張萬斌教授課題組長期致力于不對稱催化氫化反應的研究，發展了一系列手性Ru、Rh、Ni和Co等金屬催化的高效不對稱氫化反應（近三年代表性成果有：Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 23602; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 16989; Nat. Chem. 2022, 14, 920; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20078; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 21176; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217871; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990; Adv. Sci. 2024, 2400621;Nat. Commun. 2024, 15, 5482等）。近日，他們利用自主知識產權的RuPHOX-Ru催化劑，實現了α,β-不飽和γ-內酰胺的高效不對稱氫化，特別是實現了布瓦西坦的150公斤級不對稱催化工業化生產（圖2b），對反應機理進行詳細研究表明了連有PPh3的陽離子型Ru-H配合物是真正的活性催化物種。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc. 期刊上（2024, 146, DOI: 10.1021/jacs.4c09794）。 首先，作者以無保護基的4-苯基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮（1a）作為模板底物，對氫化反應的催化體系著重進行了考察，結果表明催化體系中PPh3的量對反應活性及立體選擇性有很大的影響。作者還發現帶有不同N-保護基的底物均提供了良好的結果。其中p-甲氧基苯基N-保護基（PMP）提供了最佳結果，以>99%的轉化率和97%的ee獲得氫化產物（表1）。
在獲得最佳反應條件后，作者對α,β-不飽和γ-內酰胺1的底物適用性進行了考察（圖3）。研究發現，該反應具有很好的底物適用性，不管是芳香族底物還是脂肪族底物，均以最高達99%的收率及>99%的對映選擇性獲得目標產物。遺憾的是，該體系并不能很好的適用于α,β-不飽和δ-內酰胺和α,β-不飽和四取代γ-內酰胺。
進一步地，他們發現該方法可以用于幾類藥物如咯利普蘭，α-2-腎上腺素受體拮抗劑和普瑞巴林的合成中（圖4）。特別需要指出的是，在較低催化劑用量（3000 S/C）下以>99%的收率和>99:1的非對映選擇性成功實現了150公斤級布瓦西坦關鍵中間體的不對稱催化合成。 為了深入理解反應歷程，作者進行了詳細的控制實驗（圖5）。氘代實驗表明產物β位上H原子的氫源是H2，且在氫化反應中存在非常緩慢的轉移氫化過程。在對上述氘代實驗的反應速率也進行了測定后，作者發現催化循環中的決速步不在涉及H2的過程，而是在溶劑參與的質子化步驟。為了探索PPh3在反應中的作用，作者在不同反應階段進行了31P NMR分析，結果表明，配有PPh3的Ru-H物種可能是反應中的活性催化物種。在對不同催化體系的休眠期研究中，作者發現RuPHOX-Ru催化反應的初始休眠期是由于RuPHOX-Ru催化劑在氫化開始之前轉化為活性陽離子Ru-H物種的過程。 為了闡明反應的發生過程，他們借助了DFT計算（圖6a），結果表明活性陽離子Ru-H物種的遷移插入應該是立體控制步驟，氧雜-π-烯丙基-Ru絡合物的質子化步驟是速率決定步驟，這也與KIE實驗的結果一致。他們還使用EDA（能量分解分析）來分析立體控制步驟中TS-1R和TS-1S的次級相互作用（圖6b），結果表明PPh3和RuPHOX的叔丁基與底物的色散力具有一定穩定過渡態的作用，從而有效地提高了反應活性。 張萬斌教授課題組開發了一種高效的RuPHOX-Ru催化的α,β-不飽和γ-內酰胺的不對稱氫化反應，以優秀的收率和對映選擇性（高達99%產率和99% ee）得到相應的手性β-取代γ-內酰胺。基于詳細的控制實驗和計算研究，揭示了連有PPh3的陽離子Ru絡合物是活性催化物種，PPh3對高效催化行為至關重要。該方法為合成幾種手性藥物和生物活性分子的關鍵中間體提供了一條簡單實用的途徑，特別是和奧銳特藥業合作實現了150公斤級的不對稱催化工業化生產布瓦西坦。
Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation ofα,β-Unsaturated γ-LactamsZhengdong Ding, Yicong Luo, Qianjia Yuan, Guangjie Wang, Zhenpeng Yu, Min Zhao, Delong Liu, and Wanbin Zhang*
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