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呋喃和吡咯是代表性的五元π電子等排體，它們的區別分別在于雜原子氧和氮。傳統方法通常會制備呋喃基和吡咯基化合物用于SAR研究，但依賴于每種化合物的線性、平行合成，不可避免地增加了所需的合成工作量。評估雜原子效應的直接方案在很大程度上難以實現，在這種情況下，圖1A中描繪的理想化呋喃單原子交換將能直接獲得高級合成中間體或天然產物的各種雜芳族類似物。將氧原子形式上轉化為其他原子可在不改變環大小的情況下提供結構同類物，并且這種雜環到雜環的轉化將快速構建功能分子庫，從而能夠對以前無法獲得的化合物進行SAR分析。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

如圖2A所示，在氨流下用活性氧化鋁在450 °C下熱解呋喃時，首次觀察到呋喃直接轉化為吡咯。使用多孔沸石材料進一步提高了反應性，其中高溫下呋喃的Lewis酸活化被認為是驅動不利偶聯的關鍵。

圖2. 設計原理和概念驗證研究

（圖片來源：Science）

圖2B中所示的本文的關鍵假設是通過光氧化還原催化下的極性反轉策略誘導分子間親核試劑-親核試劑偶聯。具體而言，該反應由光激發下氧化催化劑激發態[PC*]對芳香呋喃進行單電子氧化引發。氧化的呋喃陽離子A變得缺電子，反轉的極性促進胺與A的親核加成，順利形成加合物B。隨后從還原的[PC^-]進行電子轉移和質子轉移，得到單重態開環中間體C，其可以通過Paal-Knorr型縮合形成吡咯。

根據機理假設，使用3-苯基呋喃1作為模型底物，以枯基胺2作為氮源考察了催化反應性（圖2C）。經過廣泛的篩選，發現在藍光照射下，基于吖啶的光催化劑PC1在室溫下以92%的產率將1轉化為其吡咯基類似物3。未觀察到圖 2B中所示的過度氧化或副產物，這表明該反應具有高度選擇性。添加 B(C₆F₅)₃時反應產率提高。二氯甲烷為最有效的溶劑。

中間體II-1隨后通過II-1-TS發生C-O鍵均裂得到III，活化能壘為7.5 kcal/mol。穩定的III可以在PC1^-單電子還原后提供醛IV，然后進行質子轉移和酮-烯醇互變異構化。隨后IV的分子內縮合通過Paal-Knorr吡咯合成產生吡咯，并釋放化學計量的水為單一副產物。根據上述計算結果，作者通過激發態的實驗淬滅研究了光引發過程。如圖3B所示，表明呋喃1是PC1*最有效的淬滅劑。循環伏安實驗進一步證實了呋喃1在熱力學上比烷基胺更有利于氧化，而3的不可逆氧化發生在比1更低的起始電位下。  

作者通過一系列實驗研究了整體催化機理。如圖3C所示，呋喃上的氧富含¹⁸O（4-¹⁸O），質譜分析在粗反應混合物中檢測到富含¹⁸O的水，證實了轉化的氧化還原中性和可持續性。呋喃1和光催化劑PC1 觀察到了飽和動力學，而烷基胺2以負一級行為延緩了總反應速率。圖3F中所示的開/關燈實驗提供了有力的證據來合理解釋速率定律。

呋喃消耗速率和吡咯形成速率之間的差異可以通過以下方式合理解釋：(i)呋喃的光誘導消耗、(ii)開環中間體的積累和(iii)在沒有光子能的情況下緩慢的Paal-Knorr型縮合。VTNA中2的負一級行為證實了這種機制場景-即開環中間體IV 可以隔離額外的烷基胺以形成非循環，如圖3A中的二烯胺物種V，并且它可能以靜止狀態存在于溶液中。事實上，在輻射后在-30 °C下進行變溫NMR監測顯示推定物種的積累，在加熱至室溫后轉化為吡咯產物3。DFT計算支持V在 Paal-Knorr機制相關中間體中的熱力學穩定性。最后，測量到的反應量子產率為39%，表明光催化操作有效。天然豐度下的碳-13動力學同位素效應在吡咯產物的C2位上給出了1.016(1)的初級動力學同位素效應值。

接下來，作者評估了一般合成的適用性。如圖4A所示，各種α-伯烷基胺，如芐胺衍生物(6-10)，表現出優異的反應性。藥學相關的哌啶部分適合優化條件(11)，具有較長脂肪鏈的胺(12-15)順利地以良好的產率經歷了O-到-N的轉化。重要的是，13的苯乙基部分在轉化后可以很容易地脫除，得到游離的N-H吡咯14。酯(16)和縮醛(17)等多功能官能團完全兼容。此外，含有其他雜環的烷基胺，如噻吩、呋喃和游離吲哚，也適用于標準條件（18-20）。

本文的方案適用于一系列空間擁擠的烷基胺。如2-氨基茚滿與呋喃1反應，以極好的產率生成吡咯21。對映體富集的苯乙胺以86%的產率生成相應的手性吡咯(R)-22，而不會破壞立體化學。合成完整性進一步通過23的立體特異性形成得到證實，該化合物未顯示任何差向異構化的跡象。游離羥基(23、24)和張力氧雜環丁烷部分(25)與催化條件完全兼容。此外，各種α-叔烷基胺表現出優異的反應性。如圖3A中用作 DFT計算模型的叔丁胺已成功應用(27)，而體積龐大的1-金剛烷胺可獲得類似的產率(28)。與2的10 mmol規模反應可得到2.43 g吡咯3，產率為93%，α-3°胺具有良好至優異的反應性(29-31)。富含π的炔基和空間位阻的哌啶基部分分別生成相應的吡咯32和33。

圖4. 底物范圍

如圖4B 所示，直接使用四氫呋喃中的氨溶液沒有表現出明顯的轉化率，而含有氨基甲酸鹽和碳酸根陰離子的銨鹽分別以38%和52%的產率生成所需的吡咯14。 

如圖4C所示，電性變化通常會導致反應性略有不同（34-39，46）。以碳酸銨作為氮源可直接從相應的呋喃中得到各種 N-H 吡咯（40-45）。雜環取代基（包括吡啶基（47）和吡嗪（48）基團）不會干擾原子嬗變過程，3-萘基和-甲基取代基具有良好的耐受性（49, 50）。具有不同取代模式的呋喃也表現出良好的反應性。2-苯基呋喃與芐胺以良好的產率轉化為相應的吡咯5。2,5-位的二取代呋喃產率不同，這可能是由于空間位阻所致（51-53）。5-乙基糠醛在色胺存在下進行單步交換（54），在3,4-和2,4-取代模式（55-58）下觀察到良好至優異的反應性。雖然2,3,4-三取代呋喃具有優異的反應性（59），但在2,3,5-取代模式（60）下觀察到較低的產率。石油原料、未取代的簡單呋喃以73%的產率生成吡咯產物61。

如圖5B所示，手性苯丙氨酸甲酯在呋喃1存在下以94%的產率進行催化吡咯形成(69)。受保護的β-D-葡萄糖胺可得到相應的產物70，而其手性中心不會發生差向異構化。瘧疾藥物（伯氨喹）、達菲和天然產物（利拉明）也易反應（71-73）。