吡咯并吲哚啉類化合物，特別是C3位全取代的衍生物，由于其在多種結構復雜的天然吲哚生物堿和生物活性分子中廣泛存在，一直受到合成化學界的高度關注（圖1a）。此外，向有機分子中引入三氟甲基基團（CF3）能顯著改變母體分子的生物物理性質，如親脂性、滲透性和代謝穩定性等。相較于廣泛研究的C-CF3、O-CF3和S-CF3化合物，N-CF3類化合物的研究相對滯后。近年來，含有N-CF3基團的生物活性分子在藥物化學領域得到了越來越多的研究和探索（圖1b）。因此含N-CF3的吡咯并吲哚啉骨架在藥物化學中可能具有重要的應用潛力，然而，目前尚無關于該類分子合成的相關報道。圖1. 含有吡咯并吲哚啉骨架或N-CF3片段的代表性活性分子
中山大學藥學院王洪根/李清江團隊一直致力于有機氟化學的研究，最近開發了一種商品化N-鹵代丁二酰亞胺和Et3N·HF體系促進色胺衍生異腈的級聯氧化三氟甲基化和鹵環化反應，實現了N-CF3吡咯并吲哚啉骨架的簡潔高效構建。色胺衍生異腈（tryptamine-derived isocyanide, TDI）是一種具有多反應位點的多功能合成子。在已報道的合成方法學中，主要通過離子型、卡賓偶聯、金屬插入以及自由基反應實現吲哚去芳構螺環化（圖2a）。值得注意的是，在所有這些螺環化反應中，只有異腈的碳原子充當反應位點，碳和氮原子同時作為反應位點的參與在很大程度上仍未得到充分探索。作者設想在合適的親電鹵化試劑作用下，N-CF3吡咯并吲哚啉骨架可以通過TDI的級聯反應來合成（圖2b）。親電鹵化試劑活化異腈生成鹵腈鎓離子后，當吲哚的N1位被吸電子取代基保護時，經典的螺環化路徑將會被抑制；此時體系中親核氟源對鹵腈鎓離子發生多次加成后形成N-CF3負離子中間體，后者進而發生后續鹵環化反應生成目標N-CF3吡咯并吲哚啉產物。首先，以1a為模板底物，NBS為鹵化試劑，作者對反應體系進行了細致的篩選。通過評估各種氟源、溶劑、NBS以及氟源的當量，發現使用NBS為2.5當量，Et3N·HF（12當量）為氟源，DCM為溶劑，室溫條件下能夠以91%分離收率得到高非對映選擇性目標產物2a（表1）。值得一提的是，反應在10分鐘內順利完成，且空氣的存在不影響反應效率，證明了該方案的實用性和可操作性。表1. 條件優化
（圖片來源：Nat. Commun.）
在最優反應條件下，作者對底物適用范圍進行了考察。首先使用NBS作為氧化劑和鹵源，考察了吲哚骨架上不同取代基對反應活性的影響。如圖3所示，苯環不同位置的各種常見取代基，無論其電子性質如何，都能以良好到優異的產率和高非對映選擇性提供了相應的產物（2a-2l）。值得注意的是，C2、C4或C7位取代，甚至長鏈烷基取代的TDI都能耐受。此外，α-甲基化異腈和色氨酸衍生的異腈以及剛性苯基橋聯的異腈也適用該反應體系（2s-2v）。作者還研究了各種N-保護基團的兼容性，各種吸電子保護基都是良好的反應底物（2w-2ae）。當使用NCS或NIS代替NBS時，也能順利獲得相應的氯化和碘化產物（3a和4f）。但未受保護的N-H、N-Ph保護、N-Me保護的TDI以及其他具有長烷基鏈的同源異腈或吡咯衍生的異腈均未能得到目標產物。（圖片來源：Nat. Commun.）
為了展示該方法的合成實用性，作者進行了克級規模合成（圖4a）。對產物中C-Br鍵的轉化可以構建各種C3全取代N-CF3吡咯并吲哚啉衍生物。如圖4b所示，在Ag(I)的介導下，產物2a與不同親核試劑反應可以構建C-C、C-N、C-S、C-O鍵，這為含N-CF3的吡咯并吲哚啉骨架帶來巨大的多樣性。此外，產物2a在Ru-催化下還可以發生還原脫溴反應，獲得C3脫溴產物14（圖4c）。圖4. 克級規模合成和產物衍生化
為了研究該級聯反應中某些可能的中間體，作者進行了控制實驗和DFT計算?？刂茖嶒灥慕Y果證明了在級聯反應中螺環化產物并不是該反應的中間體（圖5a）。在標準條件下（圖5b），用簡單的脂肪族異腈16進行反應，通過19F NMR可以檢測到N-CF3的信號，這表明原位生成的N-三氟甲基胺或其陰離子可能是后續鹵環化反應潛在親核中間體。DFT計算表明，鹵環化過程中的3-溴代亞胺離子可能是該反應的中間體（圖5c）。基于以上實驗和計算結果，作者提出了反應的可能機理。以底物1r為例，NBS對其親電活化會產生溴代腈鎓離子B，氟離子對B進行親核進攻，隨后發生鹵素交換反應，形成二氟亞胺中間體C。此外，NBS可以誘導形成親電α-溴亞胺離子A。一方面，A中的二氟亞胺進一步被氟負離子進攻，生成三氟甲基胺或其陰離子D（路徑a），隨后經歷分子內親核加成，得到產物2r。另一方面，二氟亞胺中氮原子也可能對α-溴亞胺離子進行直接分子內進攻，生成環化亞胺物種E，在氟負離子作用下生成相同產物（路徑b）。中山大學李清江/王洪根使用市售N-鹵代丁二酰亞胺和Et3N·HF，開發了一種溫和高效的色胺衍生異腈的級聯氧化三氟甲基化和鹵化環化反應。與傳統的螺環化產物相比，該反應得到了一個含N-CF3片段的吡咯并吲哚啉骨架。該方法具有反應條件溫和、官能團耐受性廣、收率良好至優異、非對映選擇性高等特點。重要的是，產物中的C-X鍵易于轉化，獲得C3全取代N-CF3吡咯并吲哚啉衍生物。 文獻詳情：
N-Halosuccinimide enables cascade oxidative trifluorination and halogenative cyclization of tryptamine-derived isocyanides. Jun-Yunzi Wu, Long-Ling Huang, Jia-Luo Fu, Jia-Yi Li, Shuang Lin, Shuang Yang, Zhi-Shu Huang, Honggen Wang*, Qingjiang Li*. https://www.nature.com/articles/s41467-024-53271-9
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