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噻唑和異噻唑類化合物是是藥物和農用化學品中的重要結構骨架。此類化合物的合成通常是根據具體實際情況來設計和開發的。然而在有些時候，由于缺乏針對特定目標的可靠合成方法，使得合成過程具有很大的困難，甚至會阻礙特定化合物的進一步研究。最近，德國亞琛工業大學Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori課題組聯合報道了在光照射下，噻唑、異噻唑、苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑等一系列唑類化合物通過對π, π*單線態軌道的填充，并經歷了一系列的結構重排，從而實現了環系及取代基的整體重構（Fig. 1）。

（圖片來源：Nature）

首先，作者專注于單取代噻唑/異噻唑的結構重排，并評估了具有六個含苯基衍生物1₁-1₆的反應性（Fig. 2a）。通過對光化學穩定性的初步研究，作者確定了C4-苯基噻唑1₂和C3-苯基異噻唑1₄在室溫光照（λ = 310 nm，16小時）下在幾種溶劑中基本穩定。接下來，作者探索其它衍生物轉化為1₂和/或1₄的合成方法。通過一系列的探索，作者發現電子效應對轉化的定向性影響很小，這由將1₁-1₆的p-OMe和p-CF₃衍生物置于類似的反應條件中的結果得到證明。

隨后，作者通過計算對1₁?1₂與1₁?1₄的轉化進行研究，初步了解了重排過程的定向性（Fig. 2b）。在光照下，1₁填充了其處于π,π*構型的單線態激發態。以上確定了S₁/S₀錐形交叉是無障礙的，并導致Dewar中間體B₁的形成。雖然此物種可以轉化為1₁，但通過“硫原子行走”到B₂的能壘更低。這個共價鍵互變異構體在熱力學上更加穩定，并且可以通過電環裂合環得到1₂。作者基于其光穩定性的觀察得出，其光激發應該在熱弛豫后形成而不是形成B₂后進行的。確實，其對應的S₁/S₀錐形交叉點在幾何上與1₁的錐形交叉點有很大不同，并且與基態1₂非常相似。作者認為這可能是控制排列定向性的關鍵因素。此外，作者還考慮了從B₂進行進一步的“硫原子行走”，因為這可能會導致1₄的B₃的形成。通過分析作者得出通過B₂形成1₂在熱力學上是可行的。然而，由于B₂?B₃的轉化也是一個可以達到的能壘，作者提出溶劑效應足以干擾整個體系，從而在特定條件下形成1₄。

（圖片來源：Nature）

為了繼續探索這種重排方法的反應性，作者在對一系列連有Ph、Me和H取代基的噻唑/異噻唑衍生物進行了探索（Fig. 3a）。一般來說，底物遵循了在六個Ph取代的衍生物1₁-1₆中得出的反應性趨勢。因此，C2-Ph-噻唑類化合物2₁和2₂分別轉化為28（途徑a）或23（途徑b）以及24（途徑d）或27（途徑c），產率中等。有趣的是，盡管2₂的重構需要添加Et₃N，但作者偶然發現N,N'-二甲基硫脲（DMT）有助于改善2₁的反應產率。C5-Ph-噻唑類化合物2₅在MeOH中照射后選擇性的得到了異噻唑2₉（途徑f）或2₁₀（途徑e），這主要是由于Et₃N的存在。異構體2₆只能轉化為2₉（途徑g），這種重構過程的產率較高。最后，C4-Ph-異噻唑類化合物2₁₀可以得到噻唑2₄（途徑h），而C5-異噻唑類化合物2₁₁和2₁₂被選擇性地轉化為2₃（途徑j）或2₈（途徑i）以及2₉（途徑k）或2₇（途徑l）。

接下來，作者評估了吸電子的酯基官能團的影響（Fig. 3b）。隨后由于缺乏合成方法，無法完成合成出所有的苯基和酯二取代衍生物。但通過排列化學，可以方便地得到異噻唑3₇，并進一步證明其與噻唑3₃一樣具有光穩定性。因此，在作者鑒定的六種可能的噻唑衍生物中，作者發現3₁、3₂和3₄均具有反應性。此外，三氟甲基同樣可以兼容。總的來說，作者通過對這三類底物（1₁-1₆；2₁-2₁₂；3₁-3₇）的評估為實驗提供了指導。

（圖片來源：Nature）

接下來，作者應用此策略實現了含有三個不同取代基的噻唑12₁-17₁的轉化，分別以26-82%的產率得到相應的重排產物12₂-17₂，以及以35-68%的產率得到異噻唑產物12₃-17₃（Fig. 4a）。此外，此策略還可以擴展到雙環噻唑，以30-67%的產率得到相應的異噻唑產物18₂-23₂（Fig. 4b）。值得注意的是，此策略還可以拓展到其它的唑類化合物，包括苯并[d]異噻唑、吲唑、吡唑和異噁唑均可順利參與反應，得到相應的產物24₂-29₂（Fig. 4c）。

（圖片來源：Nature）

為了進一步證明此轉化的實用性，作者探索了生物活性分子在此轉化中的兼容性（Fig. 5）。實驗結果表明，包括吲哚天然產物camalexin (30₁)，抗糖尿病試劑azoramide (31₁)，Venglustat (33₁)，VHL 配體 (34₁)，Febuxostat (35₁)，fentiazac (36₁)， Aztreonam (37₁)，abafungin (38₁)，lurasidone (39₁)在內的復雜生物活性分子均可順利參與轉化，以22-90%的產率得到相應的產物30₂-39₂，30₃-32₃，35₃，由此證明了此策略的實用性。

（圖片來源：Nature）