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Angew：通過芳基噻蒽鎓鹽的Catellani反應實現芳烴的間二甲基化反應
來源：化學加原創 2024-12-09
導讀：近日，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報道了一種芳基噻蒽鎓鹽（aryl thianthrenium salts）的反應，實現了芳烴的間位選擇性官能團化。同時，通過將位點選擇性噻蒽化（thianthrenation）與Catellani反應相結合，合成了一系列3,5-二甲基化芳烴。此外，該反應是對前期芳基噻蒽鎓鹽參與還原ipso-烷基化的補充，并擴展了使用單一芳基噻蒽鎓鹽對芳烴進行后期甲基化的可能性。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202419472
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
后期甲基化是藥物開發的一個重點領域，因為在候選藥物中引入甲基可以提高效力。其中，依賴于芳基噻蒽鎓鹽中間體進行的后期甲基化是一種高效的策略，可直接實現對芳烴的高位點選擇性甲基化。同時，芳基噻蒽鎓鹽也可用作小分子修飾以及偶聯轉化的中間體。然而，芳基噻蒽鎓鹽參與的轉化僅限于單取代芳烴的對位官能團化，對于單取代芳烴的鄰位或間位官能團化尚未有相關的研究報道。其次，“神奇的甲基效應”是指通過添加甲基（-CH3）來增強分子的生物活性，通常會提高效力、選擇性或代謝穩定性（Scheme 1A）。這種微妙的結構變化可以改變分子構象，影響結合相互作用，或提高親脂性，使其成為藥物設計和結構優化的有力方法。藥物開發中“神奇甲基效應”的認識，促使科學研究集中在后期C-H甲基化上。例如，Baran課題組（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4853.）報道了多種雜芳烴的基團C(sp2)?H甲基化反應。此外，當存在導向基團時，可以控制芳烴C-H直接甲基化的區域選擇性。最近，Tobias Ritter課題組（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7909; Nature 2019, 567, 223.）利用芳基噻蒽鎓鹽中間體，實現了芳烴的兩步C-H甲基化反應。盡管噻蒽化的選擇性很高，但僅完成了芳基噻蒽鎓鹽的ipso取代反應（Scheme 1B）。為了解決這一挑戰，Tobias Ritter課題組試圖將C-H噻蒽化與Catellani反應結合起來。近日，德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報道了一種通過芳基噻蒽鎓鹽Catellani反應，實現了芳烴的間位選擇性官能團化。對于單取代芳烴，反應分兩步得到3,5-二甲基芳烴（Scheme 1C）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以芳基噻蒽鎓鹽TT-1與MeOTs（甲基源）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以Pd(OAc)2（10 mol %）作為催化劑，P(2-fur)3（22 mol %）作為配體，甲酸鈉（2.0 equiv）作為氫化物源，N8（2.0 equiv）作為配體，Cs2CO3（2.5 equiv）作為堿，TMAI（0.5 equiv）作為外部配體， 5-CF3-吡啶酮（20 mol %）作為添加劑（通過協同金屬化脫質子化（CMD）促進C-H活化），在THF溶劑中70 oC反應18 h，可以74%的收率得到雙甲基化產物1。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 1）。研究結果表明，該策略具有出色的官能團耐受性，如烷氧羰基（2、7、18、19和20），酰胺（13、14、15和17）、磺酰胺（8、15和16）、酰亞胺（20）、鹵化物（3、4、5、9、10和18）、腈（3）、氨基甲酸酯（6）、硝基（13和16）以及環丙烷（2）和吡啶環（12和21）等官能團，均與體系兼容。值得注意的是，通過丙磺舒15、尼美舒利16、cis-皮諾酸17、氟比洛芬18、酚洛芬19和L-苯丙氨酸20的衍生物等實例，進一步證實了該策略可用于復雜分子的后期甲基化。然而，該反應不能耐受容易烷基化的官能團，如具有N-H鍵的磺酰胺。此外，當嘗試甲基化來源于非諾貝特和噻奈普汀的噻蒽鎓鹽時，觀察到了一種“meta-constraint”，導致副產物中摻入了降冰片烯N8，如21和22。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 2）。研究結果表明，該策略可用于其他烷基的引入，如正丁基（23b）。同時，rac-TT-23也可作為偶聯底物，如丙烯酸乙酯（23f）。其次，該反應還可用于吡丙醚（pyriproxifen）的氘標記，實現了單獨或同時進行相應芳基噻蒽鎓鹽的鄰位雙(三氘)甲基化或原位氘化，如化合物23c-23e。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）基于DFT計算與相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Figure 2與Figure 3）。第一個配體交換步驟在熱力學上是優選的，生成的Int 2可與配位吡啶酮進行協同金屬化脫質子化（CMD）步驟（TS）。其次，生成的下一個穩定中間體是Int 3，其中吡啶酮質子化且5-元金屬環完全形成。值得注意的是，C-H活化過程沒有吡啶酮的去配化（de-coordination）。進一步的對CMD過程的研究表明，吡啶酮是一種更有效的質子受體，促進了反應的進行。作者認為，它可能有助于防止因遷徙插入步驟后形成的物種早期還原，避免了副產物的生成。當C-H活化表現出更高的能障時，反應更有可能提前終止，這可能是由于體系的電子性質或空間位阻導致，如化合物21和22所證明的。（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）德國馬克斯-普朗克研究所Tobias Ritter課題組報道了一種芳基噻蒽鎓鹽的Catellani反應，實現了芳烴的間位選擇性官能團化。同時，通過兩步策略實現了一系列芳烴的3,5-二甲基化反應。此外，該反應是對前期芳基噻蒽鎓鹽參與還原ipso-烷基化的補充，并擴展了使用芳基噻蒽鎓鹽作為中間體對復雜分子進行后期官能團化的可能性。文獻詳情：
Meta-Dimethylation of Arenes via Catellani Reaction from Aryl Thianthrenium Salts. Micha? Mrozowicz, Sagnik Chatterjee, Markella Aliki Mermigki, Dimitrios Pantazis, Tobias Ritter*. Angew. Chem. Int. Ed. 2024https://doi.org/10.1002/anie.202419472
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