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Picrotoxanes類天然產(chǎn)物存在于多種植物中，大多數(shù)是γ-氨基丁酸A受體(GABAAR)的選擇性拮抗劑。其結(jié)構(gòu)主要包括三種類型：picrotoxinin(PXN)，T型如tutin，C型如corianin。之前tutin，corianin和 coriamyrtin 的合成分別需要43步（0.0013%）、30步（0.27%）和至少15步（0.01%），且沒(méi)有得到類似物，無(wú)法進(jìn)行系統(tǒng)的活性研究。   歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

Ryan A. Shenvi之前合成Picrotoxanes旗艦成員PXN的路線（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11376）依賴于C15甲基氧化來(lái)構(gòu)建A環(huán)內(nèi)酯。在隨后兩年多的時(shí)間里，作者對(duì)PXN合成方法進(jìn)行了多次重新設(shè)計(jì)，都未能成功，這是由于B環(huán)上的微小變化會(huì)導(dǎo)致1,5-氫原子轉(zhuǎn)移(1,5-HAT)步驟更傾向于β-斷裂（圖1b）。為了避免傳統(tǒng)合成中費(fèi)力的猜測(cè)和檢查經(jīng)驗(yàn)方法，近日，作者設(shè)計(jì)了虛擬關(guān)鍵中間體庫(kù)，通過(guò)計(jì)算模擬、參數(shù)化篩選，高效助力了該家族25個(gè)天然分子的全合成（圖1c）。 

圖1. 觀察和研究設(shè)計(jì)

（圖片來(lái)源：Nature）

Picrotoxanes的新合成路線如下：4先發(fā)生α-乙烯基化得到5，5發(fā)生立體選擇性Aldol反應(yīng)再脫水得到6。6經(jīng)分子內(nèi)Aldol環(huán)化、溴醚化和Johnson-Lemieux氧化得到醛7。7經(jīng)Rh-催化反應(yīng)得到三烯8。8可以原位分離或發(fā)生雙羥化得到9a，或經(jīng)thexylborane介導(dǎo)的硼氫化得到9b。 

實(shí)驗(yàn)中涉及的兩種反應(yīng)途徑1,5-HAT和β-裂解，使用Gaussian 16 軟件包和Scripps Garibaldi集群建模。作者在uM062X-D3功能水平上使用6-311+G(d, p)基組和SMD溶劑模型考察評(píng)估了30種同類物虛擬化合物。 

圖2. 合成條目和虛擬庫(kù)

（圖片來(lái)源：Nature）

超過(guò)一半的虛擬庫(kù)更傾向于β-斷裂，但有幾個(gè)成員更傾向HAT。其中，風(fēng)險(xiǎn)最高/回報(bào)最高的子目標(biāo)是雙環(huán)氧化合物10，它含有tutin本身的天然張力B環(huán)。為了從9a獲得HAT底物，首先將其立體選擇性縮醛化為亞芐基縮醛（圖3），Pt/C催化氫化原位進(jìn)行，得到15單一非對(duì)映異構(gòu)體，而9a的氫化得到1.7:1的 dr。酯用LDA拔氫，在-60 °C下進(jìn)行γ-選擇性氧化，然后DIBAL還原，得到16。16甲磺酰化，然后進(jìn)行分子內(nèi)烯丙基取代，得到單環(huán)氧化物17。17轉(zhuǎn)化為18，接著進(jìn)行Suárez 1,5-HAT。1,5-HAT醚化產(chǎn)物19為主要產(chǎn)物，產(chǎn)率為83-96%。醚氧化成橋接內(nèi)酯20，然后用Zn⁰進(jìn)行β-溴醚還原裂解，再用SmI₂和水進(jìn)行苯甲酸酯脫保護(hù)，12-18步內(nèi)得到(+)-tutin (1)，總產(chǎn)率為8.4-20.3%。 

圖3. 使用計(jì)算的中間體合成三種picrotoxanes 

（圖片來(lái)源：Nature）

甲磺酸酯21經(jīng)還原可得到(+)-corianin (2)，而甲磺酸酯21本身可通過(guò)酯還原、環(huán)氧化、甲磺酰化從15獲得，總之，以13-20步，總產(chǎn)率為3.6-6.9％可合成(+)-2。作者還測(cè)試了碘代環(huán)氧物12。9b衍生得到烯丙醇24，Suárez條件下，烯丙醇得到環(huán)氧非對(duì)映體混合物，以>20:1的比例進(jìn)行1,5-HAT而不是β-斷裂。碘化物25在用DMDO處理后消除，得到不穩(wěn)定的環(huán)氧烯烴，用高氯酸水溶液水合提供26。與(+)-tutin (1)的合成類似，可以總步驟13-17步，總產(chǎn)率2.6-3.6%得到 (+)-coriamyrtin (13)。

圖4. 參數(shù)化和預(yù)測(cè)

（圖片來(lái)源：Nature）

成功預(yù)測(cè)庫(kù)成員的選擇性需要很高的計(jì)算成本，作者搜索了可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)HAT與β-斷裂相對(duì)速率的參數(shù)，而無(wú)需計(jì)算過(guò)渡態(tài)或產(chǎn)物。分析發(fā)現(xiàn)，B環(huán)對(duì)A環(huán)二面角ψ和φ的影響決定了1,5-HAT和β-斷裂的選擇性（圖4c）。較小的φ值使O3靠近C15，加速1,5-HAT；ψ和φ組合影響NBO電荷，電荷越大，HAT越快。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ψ=–70°和φ=–30°最有利于1,5-HAT。