吳安心教授課題組過往20多年設計“I2-DMSO組合試劑系統介導下構建雜環合成工具箱”策略中，主要基于成鍵反應和環化策略開發出大量雜環合成的新型反應例證，但基于斷鍵反應來設計構建雜環的研究例證相對匱乏，尤其是芳香雜環的斷鍵解構過程，成為課題組亟待探索并解決的研究方向。近日，該團隊將芳香雜環的優先斷鍵開環、再重構成鍵的骨架遷躍策略去高效構筑復雜的多氮稠環骨架納入到I2-DMSO組合試劑系統介導下進行，即基于5-羥基吡唑C=N鍵的開環重構策略實現其環升級形式的骨架編輯，成功構建吡唑并吡啶并噠嗪的5/6/6多氮稠雜環骨架，不僅豐富了I2-DMSO組合試劑系統介導下合成雜化案例，同時也突破了吡唑的開環骨架編輯挑戰性課題（圖2）。相關成果發表于Nature Communications (DOI: 10.1038/s41467-024-55312-9；Nat. Commun. 2024, 15, 10907.)。 
根據文獻調研發現，對五元雜芳烴（包括呋喃、咪唑、噁唑、吡咯、噻唑、噻吩等）也都報道了個例性骨架編輯，而對于具有顯著的藥效團特性的吡唑，其解構開環相對有限。盡管吡唑的解構過程已經發展了近60年，但它還不能繞過N-N鍵裂解（圖3 A和B）。可以理解的是，這些開創性的貢獻選擇了吡唑環體系中鍵能最低的N-N鍵作為裂解的切入點（鍵能：N-N鍵，~159 kJ/mol；N-C鍵，~305 kJ/mol，N=C鍵，~615 kJ/mol）。作者認為，在吡唑環的開環過程中避免破壞N-N鍵不僅在合成上有價值，而且在機理上也很有挑戰性，從而使得產物中能繼承這種難以形成但易于斷裂的化學鍵。為了解決這個問題，作者設計在吡唑的C5處引入一個輔助羥基，以實現兩個基本目的：（a）增加吡唑環的電子云密度，產生一個高活性的C4親核位點，增加環加成反應的可能性；（b）賦予吡唑通過互變異構自發進行去芳構化的能力。然而據報道，在DMSO等非質子溶劑中，5-羥基吡唑更傾向于不利于反應的芳香性的酚型結構（I），且核磁共振譜證實了這一點。作者認為有質子酸存在的DMSO中，通過質子的1,5-H遷移，互變異構體平衡可能發生改變，從而有助于吡唑暫時擺脫芳構化狀態，形成推拉電子結構的烯胺酰胺類型的III，導致C=C雙鍵富電子且分布不均勻，進而有可能被分子間環加成反應所捕獲。基于作者前期開發的I2-DMSO合成工具箱的大量研究案例，他們認為在I2-DMSO體系存在下使用芳基乙酮和5-氨基吡唑將直接產生氮雜烯基亞胺酮作為氮雜-[4+2]環化的理想前體；從而與互變后的5-羥基吡唑發生區域選擇性的[4+2]環化過程獲得中間體IV，然后由于C3-H的高反應性而被氧化成共軛程度更大的V，前芳香化中間體V將經歷芳構化驅動的C-N鍵消除裂解開環以得到VI，從而形成吡啶環。作者認為，中間體V直接氧化芳構化獲得副產物吡啶并吡唑酮應該是比消除更慢的步驟。最后，開環形成的自由酰基肼和芳基乙酮預留的酮羰基（hook）能剛好反應關環，實現吡唑并噠嗪-6-酮骨架的一鍋法合成（圖3C）。我們認為，這種骨架編輯不僅是一個傳統的環擴展，也不是一個解構功能化，而是一個名為環升級的獨特模型。在這里I2-DMSO試劑與過氧化二叔丁基（DTBP）一起用作該環升級反應的反應試劑。超過85個不同的實例說明了5-羥基吡唑轉化為5/6/6多氮稠雜環的過程。
圖3. 吡唑開環重構策略—環加成誘導骨架編輯的背景和設想隨后，作者以苯乙酮、5-氨基-1-苯基-3-甲基吡唑和5-羥基-1-甲基吡唑為模型底物對反應條件進行優化，最終發現三者投料比為1.2:1:1的情況下，添加1.0當量碘和2.0當量的過氧化二叔丁基（DTBP），在DMSO溶劑中100 ℃反應4h即可以75%的分離收率得到目標的開環重構產物4a。隨后，作者考察了芳基和烯基乙酮的底物兼容性（圖4）。首先，對于苯乙酮各位點取代的烷基、烷氧基和甲硫基均能以良好的的收率轉化成目標產物(4a-4i)。其中，對于含有敏感基團-TMS的苯乙酮也能兼容于轉化反應中(4h)。值得一提的是，對甲氧基苯乙酮所獲得的產物4e的真實結構也得到了X-射線單晶衍射的確切證實。各位點和多個鹵素取代的苯乙酮也都能順利得到產物(4j-4p)。值得注意的是，吸電子基類的-CF3,-OCF3,-CO2Me, -CN, -NO2和-SO2Me取代的苯乙酮都能順利轉化成目標分子(4q-4x)。幸運的是，對于稠環的萘和芴，以及各種雜環結構的乙酰基化合物也能兼容于該反應(4y-5j)。進一步地，對于各類芳乙烯基乙酮作為底物時，也能以中等反應收率獲得目標產物(5k-5p)。最后對于含有兩個C=C雙鍵的苯丁二烯基乙酮也能順利轉化成目標產物(5q和5r)。 接著作者考察了各種取代的5-氨基吡唑和其它烯胺，以及5-羥基吡唑類底物的普適性（圖5）。對于5-氨基-N-苯基吡唑的苯環上連有甲基、甲氧基和鹵素的底物，均能以良好的收率獲得目標產物(5s-5y)。對于缺電子的硝基苯基和鄰吡啶基取代的氨基吡唑，也能以中等收率轉化為目標分子(5z和6a)。諸如Me、H、t-Bu、Cy、Bn和CH2CO2Et等N-烷基的氨基吡唑，也能以中等至較好的收率獲得目標產物(6b-6h)。而對于3-環丙基以及3-位無取代基的5-氨基吡唑也能實現目標分子的構建(6i-6l)。值得注意的，對于空間擁擠的3-叔丁基和3-苯基的5-氨基吡唑，在反應中也能實現羥基吡唑的開環重構(6m和6n)。令人高興的是，對于5-氨基-3-甲基噁唑和3-氨基-1-甲基吡唑代替5-氨基吡唑作為底物時，能順利的獲得預期的目標產物(6o-6r)。最后，使用6-氨基尿嘧啶作為底物，能以較高收率獲的6/6/6稠環分子骨架(6s和6t)。接下來，作者考察了幾種5-羥基吡唑的反應適用性，對于5-羥基吡唑的1-號位是N-氫、N-芐基和N-苯基的底物，均能以較好的收率獲得羥基吡唑環升級的目標產物(6u-6x)。值得注意的是，如果5-羥基吡唑的3-號位是甲基取代的結構，建議使用不添加DTBP作為氧化劑，環加成時增加了反應的位阻致使其產率偏低；另外，產率降低的可能原因是產物中的甲基處于吡啶環鄰位，容易被過度氧化產生副產物所致(6y-7b)。而對于3-苯基-5-羥基吡唑，可能由于位阻效應導致反應無法完全進行。 為了進一步驗證該方法實用性，作者使用DIC和DMAP縮合劑將薄荷醇、冰片、金剛烷胺、丙磺舒、莰烷酸和布洛芬這些天然產物或者藥物分子，構建成含有酯基或酰胺結構的苯乙酮作為反應底物，均能順利的獲得活性分子修飾的目標多氮稠雜環(7c-7h)，反應中敏感基團酯基和酰胺鍵也都能耐受，且未發現消旋化的手性中心（圖6 A）。作者還將對溴苯乙酮和二甲基-5-氨基吡唑的反應(4n和6b)放大到8.0 mmol的克級規模，其分離收率僅有略微下降（圖6 B）。緊接著，作者用鈀催化偶聯反應將產物4n上修飾了苯乙炔基和磷酰基，產物分子都展現出良好的耐受性（圖6 C）。最后將具有酰胺結構的分子6i在三氯氧磷的作用下，能高產率的將羥基轉化為氯原子，從而也將產物轉化成了全芳香性的吡唑并吡啶并噠嗪骨架10（圖6 D）。 為了探究反應的歷程，作者隨后進行了一系列的機理驗證實驗（圖7）。首先，α-碘苯乙酮(1ad)和苯基酮醛水合物(1ac)被鑒定為反應中間體（圖7 a和b）。此外，深入研究苯基酮醛水合物(1ac)作為底物時的轉化情況，在沒有I2的情況下與2a和3a反應，產率會下降至52%；而當同時沒有I2和DTBP存在時，幾乎不能獲得產物。而當僅用HI作為添加劑，目標產物產率能達到65%。說明這個轉化過程中酸度和碘濃度都很重要都十分關鍵，而DTBP的存在則可以提升反應產率（圖7b）。隨后，作者嘗試了三種自由基捕獲試劑對于反應的影響，作者認為C-N的裂解開環過程應該不是自由基驅動的反應歷程（圖7c）。 根據探究實驗和相關文獻的支撐，作者提出了一個可能的反應機理，通過使用氘代苯乙酮作為反應機理的探針，并且得到了原位高分辨質譜的進一步的支持（圖7d）。由氘代苯乙酮啟動的多米諾反應由碘代反應和Kornblum氧化產生苯基乙二醛中間體1ab-D，隨后5-氨基吡唑的C-4位對1ab-D進行親核加成以獲得中間體A，緊接著A發生消除脫水獲得烯基亞胺結構的雙烯體B。與此同時，在質子酸催化下，3a進行1,5-氫遷移產生了瞬時脫芳構化的互變異構體，以用于氮雜的極性[4+2]環化反應獲得中間體C。而HRMS強有力的證實了C-3和C-4位的C-H鍵氧化優先于C-N鍵的氧化，胺縮醛中間體D的生成則使得六元環更趨近于芳香性的吡啶環，吡啶環的芳構化動力和在質子協助下從而驅動了C-N鍵的消除開環，以獲得中間體F。最后，開環得到的游離氨基會和羰基脫水得到最后的6/6/6稠環分子骨架4a，從而完成羥基吡唑向稠雜環的骨架編輯。綜上所述，吳安心和向嘉辰團隊報道了一種使用芳基乙酮、5-氨基吡唑和5-羥基吡唑的多組分反應，以合成吡唑并吡啶并噠嗪-6-酮骨架。它為吡唑骨架編輯提供了一個獨特的范例，其中5-羥基吡唑作為新生成的6/6稠合雙環的五原子系鏈。該反應由I2-DMSO試劑體系所實現，并由DTBP促進轉化，具有高產率和良好的官能團相容性，因此可以以模塊化的方式獲得具有藥用價值的富含氮原子的三環化合物。機理研究支持[4+2]環化和C-N鍵的芳構化驅動的消除反應是實現轉化的關鍵。在我們的條件下，吡唑核心中最弱的N-N鍵的先斷開完全被避免。我們預計我們的環升級策略將擴展到其他芳香族化合物。 該工作以“Transforming an azaarene into the spine of fusedbicyclics via cycloaddition-induced scaffold hopping of 5-Hydroxypyrazoles”為題發表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-024-55312-9; Nat. Commun.2024, 15, 10907.）上。第一作者為華中師范大學2021級博士研究生周游，通訊作者為華中師范大學吳安心教授和東南大學向嘉辰副教授。研究工作得到了國家自然科學基金（22171098和22301035）的大力資助；同時也獲得了成都硅寶科技股份有限公司的大力支持。
吳安心課題組自2003年成立以來一直從事超分子化學和有機方法學研究。研究側重點是基于分子集群的自分類原理探尋小分子自組織合成復雜結構體的內在規律，從而產生新穎的合成設計策略和探索新型合成方法學，并由此探求藥物分子高效簡潔的合成新方法，實現活性天然產物的一鍋直接全合成；所開拓的I2-DMSO組合試劑介導下基于原位捕獲甲基酮構建雜環的反應系統被學界譽為是雜環合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有機合成屆受到高度贊譽和廣泛應用。近年來，課題組開展了金屬化學和自由基化學的研究，并取得了階段性成果。課題組已經在國際知名學術期刊發表論文200余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chin. Chem. Lett., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Chin. J. Chem., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等國際知名期刊。課題組目前有博士6名、碩士9名。
吳安心，華中師范大學教授，博士生導師，國務院政府特殊津貼專家，湖北省有突出貢獻中青年專家，武漢市優秀科技工作者。1985年于蘭州大學化學系獲得學士學位。1988年于中國科學院蘭州化學物理研究所獲理學碩士。1988年至1994年，在蘭州大學醫學院藥學系任教。1997年于蘭州大學獲得理學博士學位，師從潘鑫復教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大學化學系從事博士后研究，師從戴偉民教授。2001年04月至2003年07月，在美國馬里蘭大學化學與生物化學系從事博士后研究，師從Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于華中師范大學工作。主持國家自然科學基金重點與面上項目十余項。向嘉辰，東南大學化學化工學院副教授，博士生導師。2012 年本科畢業于華中師范大學（化學與生物學基地班）。2018 年于華中師范大學獲得博士學位，導師為吳安心教授。2017-2018 年期間，在中科院上海有機化學研究所聯合培養，師從游書力院士。2018-2020 年，在瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）從事博士后研究，合作導師為祝介平教授。2021 年 03 月至今于東南大學工作。現以第一作者/通訊作者身份在Nat Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., 等國際權威期刊上發表論文二十余篇。
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