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近日，湖南師范大學黃學良教授課題組開發(fā)了一種鈀卡賓橋聯(lián)C(sp³)-H活化反應策略，通過芳基鹵化物與吲哚衍生的磺酰腙反應，實現(xiàn)吲哚環(huán)去芳構(gòu)化并完成吲哚雜環(huán)型o-QDMs中間體的構(gòu)建。該中間體與磺酰亞胺和3-硝基吲哚發(fā)生D-A反應，可以快速構(gòu)建具有吲哚啉及咔唑結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物。該方法有望用于相關活性分子和功能材料分子的合成。

圖1：鈀催化生成o-QDM物種

在最優(yōu)條件下，作者對底物范圍進行了考察,實驗結(jié)果表明，一系列的3-硝基吲哚和吲哚磺酰腙能夠以中等偏上的產(chǎn)率順利的轉(zhuǎn)化為吲哚并[2,3-b]咔唑化合物。（圖2）

圖2：吲哚磺酰腙與3-硝基吲哚合成吲哚并[2,3-b]咔唑的底物范圍

此外，不同取代基的磺酰亞胺與吲哚磺酰腙也能很好的構(gòu)建一系列γ-咔啉化合物，具有優(yōu)異的非對映選擇性。

圖3：吲哚磺酰腙與磺酰亞胺合成γ-咔啉的底物范圍

在機理方面，作者探究了3-硝基吲哚和磺酰亞胺的反應性。在甲苯、K₃PO₄的存在下，2a與3a的兩組分一鍋兩步法，氧化后以67%的收率可得到7a。然而，2a與5a的二組分反應卻沒有得到相應的γ-咔啉化合物。隨后，作者制備了苯基取代的吲哚磺酰腙9a，在相同的條件下分別與3a、5a進行二組分反應，最終以90%、40%的分離收率得到相應化合物。該實驗結(jié)果表明，3-硝基吲哚3a相較于N-磺酰亞胺5a對原位生成的o-QDMs反應活性更高，而含有苯基取代的o-QDMs比2a生成的o-QDMs具有更高的活性。

圖4：3-硝基吲哚和N-磺酰亞胺的二組分反應

為了深入研究反應機理，作者進行了氘代實驗，以3-硝基吲哚3a和N-磺酰亞胺5a作為反應底物時，均能得到D-4a和D-6a，且K_H/K_D值相對較低，實驗結(jié)果表明2a中的甲基中C-H鍵斷裂不是決速步。

圖5：機理實驗

作者與山東大學的陸剛教授合作，對Pd催化的溴苯1a與2a的偶聯(lián)原位生成o-QDM機理進行了密度泛函理論(DFT)計算，進一步加深了對反應機理的理解。基于以上的實驗結(jié)果，作者提出了反應可能經(jīng)歷的途徑，Pd (0)催化劑與PhBr氧化加成得到INT1中間體，在堿的作用下，2a可以生成重氮化合物，與INT1作用，生成鈀卡賓中間體INT3，隨后進行了分子內(nèi)的遷移插入，從而得到η-烯丙基鈀物種INT4，通過β-H的消除或者C-H鍵的活化可以獲得關鍵物種o-QDM，計算結(jié)果表明，β-H的消除需要41.5 kcal/mol (TS3)的高能壘。相比之下，計算出的C-H活化的能壘要低得多(TS4, ΔG= 3.5 kcal/mol)。C-H的活化生成SPhos-Pd (0)與o-QDM的絡合物，最后原位形成的o-QDM與親雙烯體3-硝基吲哚、N-磺酰亞胺進行D-A環(huán)加成反應。計算得到[4+2]的過渡態(tài)表明，TS5觀察到6a非對映體TS5比TS6的能壘低2.9 kcal/mol，其主要原因是由于TS5中亞胺的苯基與能與π-軌道之間相互作用，增加了TS5的穩(wěn)定性。這也是N-磺酰亞胺進行D-A環(huán)加成反應能產(chǎn)生優(yōu)異的非對映選擇性的原因。

圖6：機理計算與可能反應路徑的提出

作者開發(fā)了一種卡賓橋聯(lián)C(sp³)-H活化的反應策略，首次應用二組分的偶聯(lián)原位形成o-QDMs，再與N-磺酰亞胺或3-硝基吲哚環(huán)化，高效制備了一系列吲哚啉及咔唑結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物。該反應條件溫和，能夠兼容不同類型的取代基。此外，該方法也可以應用于生物活性分子或者功能材料分子的后修飾和合成，進一步體現(xiàn)了在合成中的應用潛力。這一成果近期發(fā)表在Nature Communications上，湖南師范大學黃學良教授和山東大學陸剛教授為共同通訊作者，文章的第一作者是湖南師范大學碩士研究生米一曼、劉爍月、汪依華和山東大學胡凌飛博士。

黃學良，湖南師范大學教授，博士生導師，湖南省“芙蓉學者獎勵計劃”特聘教授，“瀟湘學者”特聘教授，湖南省杰出青年基金獲得者，入選中國科學院“百人計劃”，福建省“青年拔尖人才”，獲“Thieme Chemistry Journals Award”學術獎項。2003年畢業(yè)于湖南科技大學化學化工學院，獲理學學士學位。2003年9月至2006年7月，于南開大學化學學院攻讀碩士學位（導師：吳世華教授）。2009年7月于中國科學院化學研究所獲得有機化學博士學位（導師：葉松研究員）。博士畢業(yè)后在德國馬普煤炭研究所Maulide教授組從事博士后研究，2012年轉(zhuǎn)為Research Scientist留所工作。2013年至2020年在中國科學院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所工作，任課題組組長、博士生導師。2021年加入湖南師范大學化學化工學院。近年圍繞橋聯(lián)C-H鍵活化在《Angewandte Chemie》，《Nature Communications》，《ACS Catalysis》，《Cell Reports Physical Science》等刊物發(fā)表多篇科研論文。

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