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最近，烯烴雙碳官能團(tuán)化已成為有機(jī)合成中的一種強(qiáng)有力的策略。通過在烯烴的π-鍵上同時(shí)引入兩個(gè)碳基團(tuán)，可快速增加分子的復(fù)雜性。其中，烯烴的羧基-烷基化反應(yīng)極具吸引力，因?yàn)轸然仁峭ㄓ玫暮铣芍虚g體，也是一種特權(quán)的骨架（Figure 1A）。然而，直到最近，化學(xué)家們才開發(fā)相關(guān)羧基-烷基化反應(yīng)的例子，主要涉及兩個(gè)關(guān)鍵的步驟：（1）通過烯烴的自由基加成引入烷基單元；（2）通過自由基極性交叉以及隨后碳負(fù)離子進(jìn)攻親電CO₂從而引入羧基。值得注意的是，這種機(jī)理決定了特定的區(qū)域化學(xué)結(jié)果，使用所有這些方法都無法獲得區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。Wickens團(tuán)隊(duì)假設(shè)，是否可設(shè)計(jì)一種圍繞親核CO₂^??而不是親電CO₂進(jìn)行烯烴的羧基-烷基化新機(jī)理，即通過CO₂^??向π-體系進(jìn)行加成以進(jìn)行羧基化以及通過自由基極性交叉與隨后的碳負(fù)離子進(jìn)攻外部親電試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)（Figure 1B）。利用該策略，可獲得相反的區(qū)域化學(xué)結(jié)果，并增加大量極性親電試劑的范圍。同時(shí)，通過氫原子轉(zhuǎn)移從甲酸鹽中生成CO₂^??具有兩個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)。首先，使用甲酸鹽作為CO₂^??前體，通過消除競(jìng)爭(zhēng)性的二氧化碳捕獲途徑，提供了用不同的碳親電試劑（carbogenic electrophiles）攔截碳陰離子機(jī)會(huì)。其次，甲酸鹽活化可以使用還原性敏感的親電試劑（Figure 1C）。近日，美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Zachary K. Wickens與默克公司Charles S. Yeung團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的烯烴的羧基-烷基化反應(yīng)（Figure 1D）。

在最初的研究中，作者專注于甲酸鹽方法中的一個(gè)關(guān)鍵化學(xué)選擇性問題（Scheme 1, top）。成功實(shí)現(xiàn)這種三組分偶聯(lián)需要CO₂^??更快地與烯烴發(fā)生自由基加成反應(yīng)，而不是去還原醛。雖然該方法不涉及外部還原劑的使用，但CO₂本身是一種強(qiáng)的單電子還原劑可以還原醛。因此，使用烯烴1和醛3進(jìn)行反應(yīng)的研究表明，這兩個(gè)過程以相當(dāng)?shù)乃俾拾l(fā)生，因此競(jìng)爭(zhēng)性醛還原可能對(duì)所需的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響（Scheme 1, middle）。然而，通過一鍋法競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)，相對(duì)速率發(fā)生明顯的變化（Scheme 1, bottom）。在這種情況下，形成C?C鍵的羧基化過程僅發(fā)生在醛還原過程中。因此，該化學(xué)選擇性決定事件與任一過程的速率決定步驟不相聯(lián)系。CO₂^??只能在與烯烴或醛發(fā)生不可逆反應(yīng)時(shí)才能確定。同時(shí)，該反應(yīng)的羧基化優(yōu)于醛還原。總體而言，雖然這兩個(gè)獨(dú)立過程的速率相似，但即使在還原敏感性的醛存在的情況下，也會(huì)優(yōu)先發(fā)生CO₂^??在π-鍵上的自由基加成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對(duì)烯烴的羧基-烷基化反應(yīng)底物的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。首先，芳基上含有不同電性取代的乙烯基芳烴，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6-11，收率為52-62%，dr為1:1-3:1。丙烯酸酯，也是合適的底物，可以57%的收率得到產(chǎn)物12，dr為2:1。吡啶基取代的烯烴，可以64%的收率得到產(chǎn)物13，dr為2:1。含有質(zhì)子官能團(tuán)（如二級(jí)酰胺）取代的烯烴，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物14（收率為50%，dr為3:1）和22（收率為79%）。含有敏感性的硼酸酯取代的烯烴，也與體系兼容，可以76%的收率得到產(chǎn)物15，dr為1:1。值得注意的是，當(dāng)乙烯基芳烴和脂肪族烯烴同時(shí)存在時(shí)，羧基化僅發(fā)生在乙烯基芳烴上，如16。其次，對(duì)于其他的碳陰離子（如酮），也可以71%的收率得到產(chǎn)物17。此外，α-季醛（新戊醛），也是合適的底物，可以55%的收率得到產(chǎn)物18，dr為4:1。環(huán)酮和無環(huán)酮，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物19-21，收率為28-70%。除了醛和酮之外，通過將反應(yīng)置于CO₂氣氛下，可以簡(jiǎn)單地利用CO₂作為親電試劑，如22。令人興奮的是，帶有側(cè)基酮（23）的底物可以很容易地轉(zhuǎn)化為高度取代的環(huán)丁烷產(chǎn)物（24），而使用替代方法很難獲得這種產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)吲哚的羧基-烷基化反應(yīng)底物的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。研究結(jié)果表明，一系列N-Ac取代的吲哚底物，均以較高的收率以及高度的化學(xué)選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-30。同時(shí)，該策略還適用于分子內(nèi)的轉(zhuǎn)化，可以優(yōu)異的收率獲得相應(yīng)的四或五元螺環(huán)產(chǎn)物31-33。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 2）。通過4DPAPN參與轉(zhuǎn)化用于原位活化催化劑的研究表明，產(chǎn)物的形成需要光催化劑轉(zhuǎn)化為新的發(fā)色團(tuán)，即4DPA-Me-BN（Scheme 2A）。使用4DPA-Me-BN作為活性的催化劑進(jìn)行反應(yīng)的研究表明，4DPA-Me-BN作為光催化劑消除了明顯的誘導(dǎo)期，并概括了標(biāo)準(zhǔn)條件下的結(jié)果（Scheme 2B）。CV實(shí)驗(yàn)表明，與預(yù)催化劑4DPAPN相比，4DPA-Me-BN具有更負(fù)的基態(tài)還原電位。基于上述的討論，作者提出了一種合理的形成活性催化劑的過程，即4DPA-Me-BN可能是通過4DPAPN的持久自由基陰離子和瞬態(tài)甲基自由基之間的自由基-自由基偶聯(lián)形成的，然后通過氰化物消除而生成（Scheme 2C）。同時(shí)，DMSO是甲基自由基的來源。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Zachary K. Wickens與美國默克公司Charles S. Yeung團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種烯烴的羧基-烷基化反應(yīng)，涉及一種新型的自由基極性交叉策略，并且該策略圍繞親核CO₂^??與而不是親電CO₂而進(jìn)行設(shè)計(jì)。雖然CO₂^??可以還原羰基親電試劑，但該策略通過CO₂^??與π-鍵的加成避免了上述過程的發(fā)生。通過甲酸鹽的氫原子轉(zhuǎn)移，在沒有其他強(qiáng)還原劑和CO₂親電試劑的情況下也能夠生成CO₂^??。機(jī)理研究表明，dye added充當(dāng)預(yù)催化劑，通過DMSO衍生的甲基自由基的進(jìn)攻而被活化。本文概述了一個(gè)全新機(jī)理的方法，實(shí)現(xiàn)了烯烴羧基烷基化，是所有現(xiàn)有的技術(shù)重要補(bǔ)充，也為設(shè)計(jì)各種羧基功能化反應(yīng)提供了藍(lán)圖。