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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

手性七元和八元環化合物是一類極為重要的化合物。其中，muscarinic受體拮抗劑Telenzepine的一種對映體和默克公司的MK-7725類似物，兩者都具有手性七元環的高構型穩定性（Figure 1a）。然而，對于手性七元和八元環化合物的合成，通常涉及手性拆分，從而使原子經濟性偏低。同時，手性、構象剛性的中等大小雜環在藥物開發中的潛力受到環形成步驟中的阻礙。并且，為了獲得所需的構型穩定性，需將具有空間要求基團的前體環化，從而增加目標環的環張力。這種張力產生了分子間低聚的競爭，損害單體環化產物的形成（Figure 1b，top row）。因此，對于相應的不對稱方法極具難度。

目前，大多數現有的不對稱策略都集中在預成型環的去對稱化反應。2022年，Smith課題組（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 14790.）開發了一種抗衡離子介導對映匯聚性合成軸手性中環的方法，涉及通過S_N2機理進行不對稱環化的過程，并具有點手性和固有手性特征。2024年，閆海龍（Angew. Chem., Int. Ed. 2024, No. e202416873.）團隊報道了一種通過催化不對稱[4+4]環加成反應，實現了手性八元環化合物的合成。盡管如此，對于通過不對稱環化制備固有手性七元環化合物，目前尚未有相關的研究報道。

基于上述的討論，Miller團隊著手開發一種基于底物預組織的策略，用于在溫和條件下對這類分子進行環化的立體控制（Figure 1b，bottom row）。值得注意的是，Miller團隊發現，由于其依賴于與不同底物上相同官能團的相關關鍵相互作用，亞氨基膦催化劑可以通過S_NAr和S_N2機理分別對不同環的合成進行立體控制（Figure 1c）。為了解決這一具有挑戰性的環化問題，需尋找一種最佳的預組織模板，即（1）以最大化分子內反應性的方式排列反應基團，而不是分子間低聚反應（Figure 1b，1d，1e）。（2）通過設計一種受阻的起始底物來部分補償產品環張力。考慮到二苯并二氮?酮（dibenzodiazepinones）的合成目標，Miller團隊設想起始底物上的中心N-烷基、N-芳基酰胺可以提供所需的構象偏差，以有利于側芳環的s-cis構象（Figure 1d）。此外，斷開連接的選擇決定了環化反應中底物預組織的程度，從而決定了它們在正向意義上的可行性（Figure 1e）。    歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Figure 2a）。當以亞氨基膦衍生物1e（10 mol %）作為催化劑，CaO（2.0 equiv）作為添加劑，在甲苯溶劑中室溫反應24 h，可以88%的收率得到七元環產物3a，er為92:8。同時，作者還對合成七元環產物的底物范圍進行了擴展（Figure 2b）。當底物2中的R¹同時含有-NO₂/-Cl或-NO₂/-Br時，均可順利進行反應，獲得相應的產物3b（收率為83%，er為94:6）和3d（收率為90%，er為89:11）。然而，當底物2中的R⁴為-Cl時，僅獲得11%收率的產物3c，er為87:13。當底物2中的R⁵為-(4-CF₃)C₆H₄時，可以95%的收率得到產物3e，er為89:11。當底物2中的R³為-Ph時，可以69%的收率得到產物3f，er為86:14。當底物2中的R²為-Pr時，可以95%的收率得到產物3g，er為83:17。然而，當底物2中的R¹同時含有-NO₂/-Me時，反應未能有效的進行，如3h。

此外，通過對反應條件的再次優化后發現，當亞氨基膦衍生物1e（5 mol %）作為催化劑，K₂CO₃（2.0 equiv）作為堿，在EtOAc溶劑中-20 ^oC反應24 h，可以98%的收率得到八元環產物5a，er為96:4。同時，作者還對合成八元環產物的底物范圍進行了擴展（Figure 2c）。當底物4中的R⁵為-Br時，可以62%的收率得到產物5b，er為95:5。當底物4中的R²為-Pr時，可以92%的收率得到產物5c，er為94:6。當底物4中的R⁴為-Cl時，可以96%的收率得到產物5d，er為92:8。當底物4中的R⁵為-(4-CF₃)C₆H₄時，可以91%的收率得到產物5e，er為92:8。當底物4中的R¹為-Br時，可以97%的收率得到產物5f，er為89:11。值得注意的是，通過該策略，還合成了了九元環產物5g，er為50:50。    

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對S_NAr與S_N2反應的機理進行了相關的理論計算研究（Figure 3）。通過2a參與S_NAr反應的計算結果表明，過渡態（TS1）作為S_NAr的速率和對映選擇性決定步驟（Figure 3a）。同時，催化劑和底物的局部偶極子分別在整體偶極子最小化互補意義上相反。S_N2反應也是如此，其中部分負氯原子位于亞氨基膦基團附近，盡管產物“cup”的相反對映異構體在能量上是優選的（Figure 3b）。事實上，過渡態電偶極子的大小與過渡態的相對穩定性無關，因為有利的非對映異構體構建并不總是具有最小電偶極子的構建。