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Nat. Synth.：鐵/光催化不飽和烴的反馬氏氫-氯化和氘-氯化反應
來源：化學加原創 2025-01-30
導讀：最近，美國萊斯大學（Rice University）Julian G. West課題組報道了光催化不飽和烴的反馬氏氫-氯化和氘-氯化反應，以良好的區域選擇性和立體選擇性實現了不同烷基氯化物和烯基氯化物的合成。此轉化具有廣泛的底物范圍（125例）及溫和的反應條件，且可實現區域發散和同位素發散合成。實現該轉化的關鍵是利用豐產金屬鐵的配體到金屬電荷轉移光反應活性和氧化還原活性硫醇的氫原子轉移活性。該轉化為不飽和烴的反馬加氫官能團化提供了一種強有力的策略。相關成果發表在Nat. Synth.上，文章鏈接DOI：10.1038/s44160-024-00698-z。
（圖片來源：Nat. Synth.）
烷基和烯基鹵化物是天然產物、藥物、農用化學品和功能材料中普遍存在的骨架結構。其廣泛應用于學術和工業研究中的各種轉化反應，包括自由基反應、親核取代反應和交叉偶聯反應等。不飽和烴的氫-氯化反應是有機合成中的重要基元反應。傳統的酸介導方法以馬氏選擇性進行，但直接獲得反馬氏氫-氯化產物仍然具有很大的挑戰性。之前報道的方法受限于需要多個合成步驟，化學計量氯化物和氫化物以及光催化，從而導致反應適用范圍有限，且在某些情況下區域選擇性較低。因此，發展氧化還原中性的烯烴和炔烴的反馬氏區域選擇性氫-氯化反應具有重要意義。最近，美國萊斯大學Julian G. West課題組報道了鐵/光催化不飽和烴的反馬氏氫-氯化和氘-氯化反應，以良好的區域選擇性實現了一系列烷基氯化物和烯基氯化物的合成（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。
首先，作者以對酸敏感的N-丁烯基苯鄰二甲酰亞胺作為模板底物對反應進行了條件優化（Table 1）。實驗結果表明，當使用N-丁烯基苯鄰二甲酰亞胺(0.1 mmol, 1.0 equiv.), TMSCl (1.2 equiv.), Fe(NO3)3·9H2O (5 mol%), 4-氟苯硫酚 (15 mol%)，在CH3CN/H2O (9:1, 0.1 M)中，390 nm Kessil LED照射下室溫反應 24 h，可以以84%的核磁產率，82%的分離產率得到氫-氯化產物（entry 1）。控制實驗表明，在沒有鐵鹽、光照以及HAT試劑存在的條件下反應基本不發生，由此表明體系中的所有反應組分均對實現此轉化至關重要（entries 9-11）。在得到了最優反應條件后，作者對烯烴氫-氯化反應的底物范圍進行了考察（Fig. 2）。實驗結果表明，一系列不同取代的烯烴均可順利參與反應，以36-82%的產率得到相應的氫-氯化產物2-48。其中一系列合成有用的官能團如酯基、酮、羥基、烷氧基、醛基、硫醚、羧基、氰基、磺酰基等均可兼容。值得注意的是，一系列藥物和天然產物衍生的烯烴，如ibuprofen, loxoprofen, naproxen, probenecid, flavone, nootkatone以及(?)-borneol等均可兼容。此外，與Ritter課題組所報道的OSET-驅動的方法的相比，此反應在產率和選擇性上均具有較大的改進和優勢。接下來，作者又探索了烯烴的氘-氯化反應（Fig. 3）。當將反應中的水換為重水時，即可實現相應的氘原子轉移過程，以38-74%的產率得到相應的氘-氯化產物49-71。此轉化同樣具有良好的兼容性，包括藥物和天然產物在內的生物活性分子均可兼容氘-氯化過程。在建立了烯烴的烯烴的反馬氫-氯化反應后，作者又探索了炔烴的氫-氯化（Fig. 4）。令人高興的是，炔烴不僅具有反應活性，還具有良好的選擇性，得到Z-氯烯烴為主要產物。此外，一系列不同取代的炔烴以及生物活性分子衍生的炔烴均具有良好的兼容性，以34-75%的產率得到相應的Z-氯烯烴產物72-94。值得注意的是，當在不同鐵催化劑存在下用更高負載的TMSCl進行加氫氯化時，可以實現炔烴的直接二氯化，從而為鄰二氯化物的化學選擇性合成提供了新的途徑。并且包括生物活性分子衍生的炔烴在內的底物均可兼容，以34-78%的產率得到二氯化產物95-108。同樣的，如果將體系中的水換為重水，可以實現炔烴的反馬氏氘-氯化，以34-56%的產率得到相應炔烴的氘-氯化產物109-122（Fig. 5）。值得注意的是，使用這種催化劑體系還可以實現氘化產物的發散合成（123-125）。通過仔細控制反應順序可以選擇性地合成在特定位置含有一到兩個氘原子的鄰二氯化物。最后，作者進一步探索了所發展方法的可擴展性。將反應放大至5.0 mmol規模（1 g底物）時，仍可以以67%的分離產率（0.786 g）得到相應的伯烷基氯，由此顯示了此方法的實用性（Fig. 6a）。接下來，作者對反應機理進行了探索。在烯烴氫-氯化反應條件下，加入1當量的自由基捕獲劑TEMPO，可以完全抑制反應并幾乎完全回收烯烴，由此表明此轉化可能存在自由基參與的過程（Fig. 6b）。此外，作者進行了兩種不同的自由基鐘實驗進一步證實了自由基途徑的存在。NTs-串聯的二烯烴可以經歷5-exo-trig環化，以68%的產率得到關環產物，而環丙基取代的烯烴則通過簡單的開環轉化得到相應的反馬氏氫-氯化產物（Fig. 6c）。這些反應均為自由基途徑提供了證據，也表明隨后的HAT步驟比協同反馬氏氫-氯化反應的速率要慢。為了得到此轉化的動力學信息，作者進行了分子間動力學同位素效應（KIE）實驗，得到 KIE值為2.1，表明HAT可能是該反應的決速步驟（Fig. 6d）。最后，作者進行了一系列的光譜研究來進一步探索氫-氯化體系中可能的光活性的物種。[FeCl4][NBu4]原液在乙腈中的光譜分析顯示在310和360 nm處有兩個主要的吸收峰；作者觀察到在乙腈：水（9:1）中混合硝酸鐵（III）和TMSCl可以產生相同的吸收峰，表明在反應溶劑中使用這些試劑會產生相同的物種（Fig. 6e）。有趣的是，當[FeCl4][NBu4]在乙腈：水（9:1）中溶解時，可能是由于氫氧化鐵的競爭性形成使得這些尖銳的吸收峰顯著下降，這表明硝酸鐵（III）和TMSCl是在混合溶液中形成該物種的最優試劑組合。接下來，作者進行了時間分辨紫外可見研究，以進一步評估這些物種在光引發下產生氯自由基的能力。如文獻報道，氯自由基能夠攫取簡單烷烴底物中的C-H，產生瞬態烷基自由基，這些烷基自由基可以在高價的FeIIICln存在下進行自由基配體轉移以得到氯代烷烴，從而導致[FeCl4]通過光解和自由基配體轉移而損耗。時間分辨實驗表明，[FeCl4]?的電荷轉移峰逐漸衰減，且相應的氣相色譜-質譜檢測到了氯代環己烷（Fig. 6f）。此外，這種試劑組合可以通過水溶液中TMSCl形成氯化氫來精確控制系統的酸度，從而有利于硫醇HAT助催化劑的再生，實現高效的協同循環，同時避免過量酸產生的副反應。這些結果與文獻報道的結果一致，并支持氯化鐵在光催化下生成氯自由基是這個催化反應的關鍵步驟。Julian G. West課題組報道了一種通用的光催化策略，通過LMCT和HAT協同實現不飽和烴的反馬式氫-氯化和氘-氯化。反應展示了125個例子，且在溫和條件下實現藥物或天然產物衍生物的后期修飾，并解決了以前使用OSET-驅動途徑的反馬式氫-氯化方法中的底物局限性，包括多取代烯烴和具有酸不穩定官能團底物均可實現反應。此外，該體系還實現了炔烴的反馬氏氫-氯化反應，可以以高區域選擇性和立體選擇性實現Z-氯烯烴的合成。該轉化為不飽和烴的反馬加氫官能團化提供了一種強有力的策略。 文獻詳情：
Anti-Markovnikov hydro- and deuterochlorination of unsaturated hydrocarbons using iron photocatalysisKang-Jie Bian, David Nemoto Jr, Ying Chen, Yen-Chu Lu, Shih-Chieh Kao, Xiao-Wei Chen, Angel A. Martí, Julian G. West*. https://doi.org/10.1038/s44160-024-00698-z.
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