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α-羥基-γ-氨基酸(別名γ-氨基-α-羥基丁酸：AHBAs)是一類特殊的γ-氨基丁酸GABAs，在生物醫藥領域有著廣闊的應用前景，是半合成氨基糖苷類特種抗生物素的首選分子，亦是神經遞質抑制劑和抗癌藥物的關鍵成分。AHBAs的常規合成是以谷氨酸為原料，經氨基羥化，分子內脫水環化，胺解，Hofmann消除而實現(圖1a)。該方法存在多步操作、使用非環境友好試劑、步驟和原子經濟性差、催化劑難循環使用、產物多樣化合成倍受限制等問題。因此，利用可循環使用的催化劑，選用廉價易得的原料，發展一種由簡單易得原料直接、選擇性、多樣化構建AHBAs的新策略具有重大意義。

圖1. 常規和新設計合成α-羥基-γ-氨基酸的方法：(a)常規合成法; (b)硝基芳烴與甲醛的還原偶聯; (c)新設計的合成策略(本文)。

近年來，華南理工大學張珉課題組圍繞氮雜芳烴和硝基芳烴的定向還原串聯反應開展了系統性研究(Selected examples：Acc. Chem. Res. 2024, 57, 795-813；J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, Doi: org/10.1021/jacs.4c15284；J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 31647；J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 11289；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 17329；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 10967；Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202303007；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14232；Nat. Commun. 2022, 13, 2393；ACS. Catal. 2022, 12, 10294.)。在課題組前期有關N,N'-二芳基乙二胺(DAEDAs)合成工作的基礎上(圖1b)，作者設想通過還原中斷串聯策略，以大宗化學品硝基芳烴、甲醛和丙烯酸酯為原料經還原串聯反應合成AHBAs及其衍生物(圖1c)。這一兼具C?C鍵和C?N鍵形成的反應需要解決三項挑戰: (1)在三種可還原的不飽和反應物中，需要對硝基芳烴進行化學選擇性還原；(2)甲醛捕獲羥胺int-1形成硝基酮int-2需高效進行，以抑制羥胺int-1直接還原為芳胺A'這一熱力學有利過程及后續衍生化副反應(如N-(雙)甲基化，見A'-1和A' -2)；(3)硝酮int-2與丙烯酸酯B之間的1,3- 偶極環加成亦需有效進行，以避免N,N'-二芳基乙二胺副產物的形成。受到非均相鈷對硝基進行溫和還原，富氮摻雜碳材料對甲醛和丙烯酸具有物理吸附與富集特性的啟發，課題組設計制備了一種氮摻雜碳負載型鈷催化劑(Co-DAPhen/C)，成功將其應用于上述設計的三組分還原串聯反應，為γ-氨基-α-羥基丁酸AHBAs的直接與多樣化合成提供了一實用平臺(J. Am. Chem. Soc., 2025, 147, Doi: org/10.1021/jacs.4c15284)。

在最優反應條件下，作者對新發展的三組分定向還原串聯反應的底物適用范圍進行了考察。如圖2所示，各種帶有鹵素、雜原子、不飽和基團的硝基芳烴均能順利生成目標產物。反應中，含鹵基團未發生氫化脫鹵、不飽和基團亦未發生還原，這說明該催化體系具有優異的底物和官能團兼容性及化學選擇性。此外，甲基丙烯酸和富馬酸也可進行催化轉化(C22和C23)，富馬酸參與的反應以單一非對映選擇性和高產率獲得目標產物。

圖2. 不同丙烯酸和硝基芳烴合成α-羥基-γ-氨基酸

隨后，作者研究了各種硝基芳烴與甲醛和丙烯酸乙酯的還原偶聯反應(圖3)。在condition a的條件下，4-硝基甲苯A1、丙烯酸乙酯B4和甲醛的反應只生成1,3-惡嗪(圖3，見int-5)。通過改變condition a中反應物摩爾比可顯著提高int-5產率至85%；然后，int-5在室溫下經甲醇/CF₃COOH/NaBH₃CN (condition b2)攪拌處理4小時，即可氫解int-5中C?O鍵生成N-甲基-α-羥基-γ-氨基丁酸酯D1 (圖3)。類似地，作者合成了一系列N -甲基氨基酸酯。值得一提的是，4-硝基苯腈和硝基雜芳烴不會發生N -甲基化 (D23'-D28')。因此，這些產物的合成只需要運行condition b1。這一現象可歸因于氰基和N-雜芳基降低了氨基的反應活性，使其無法與另一分子甲醛進一步反應。

圖3. 不同硝基芳烴合成α-羥基-γ-氨基酸

進一步，作者探索了各種丙烯酸酯的轉化(圖 4)。馬來酸二乙酯以單一非對映選擇性(dr > 20:1)和47%的產率獲得目標產物。受空間位阻的影響，甲基丙烯酸酐只選擇性生成不含N-甲基的仲胺產物D38'。此外，作者還分別測試了2,4,6-三溴苯基丙烯酸酯B15和2,2,2-三氟丙烯酸乙酯B16的反應。這些反應物的酯基容易發生水解反應，它們以良好的產率直接生成AHBAs。這些例子表明：在丙烯酸酯的酯段引入缺電子的芳基或烷基有利于水解成氨基酸。因此，本研究方法既可用丙烯酸(圖2)也可用合適的丙烯酸酯直接合成AHBAs (圖4)。

圖4. 不同丙烯酸酯合成α-羥基-γ-氨基酸

隨后，作者對催化劑的循環利用性能進行研究。4-硝基甲苯A1，丙烯酸乙酯B4和甲醛反應完全后，催化劑經分離再活化后用于催化下一輪反應。在連續6次反應后(圖5)，產品D1的產率沒有明顯下降，說明該催化劑(Co-DAPhen/C)具有良好的可循環使用性。

圖5. 催化劑循環使用實驗

在進行充分控制實驗和催化劑構-效關系研究的基礎上(省略)，再結合環加成中間體N?O鍵加氫開環的DFT計算(省略)，作者提出了可能的反應途徑(圖6)。首先，Co-DAPhen/C表面氮錨定的活性鈷位點通過誘導HCOOH分解釋放CO₂，生成還原性物質[Co-N_xH₂]；硝基芳烴A經[Co-N_xH₂]催化轉移氫化(CTH)生成羥胺int-1；隨后，載體富集的甲醛及時與int-1縮合形成N-羥基亞胺鹽int-2a，int-2a經吡啶中和原位生成硝酮int-2；int-2和丙烯酸酯B發生正電子需求的1,3-偶極環加成(1,3- DC)生成1,2-異惡唑烷int-3；環加合物int-3的N?O鍵經催化轉移氫化開環實現硝基氧轉移至產物的α-位，生成γ-氨基-α-羥基丁酸(R=H，缺電子的芳基或烷基)或γ-氨基-α-羥基丁酸酯(R =富電子的烷基)。值得一提的是，當D'的仲胺基具有足夠的反應活性時會進一步與HCHO縮合，int-4的羥基再對亞胺進行分子內加成（從D'到int-4和int-5）生成1,3-雜嗪烷int-5。最后，int-5經氫解生成γ-芳(甲)氨基-α-羥基丁酸酯D。

圖6. 可能的反應路徑

華南理工大學張珉課題組通過制備一種富氮摻雜碳負載型雙功能鈷催化劑(Co-DAPhen/C)，以可再生的甲酸為還原劑，發展了硝基芳烴、甲醛和丙烯酸衍生物的三組分還原串聯新反應。該研究工作具有反應物和官能團耐受性好，催化劑易于制備且可循環使用，原子和步驟經濟性優異等特點，為常規方法難以獲得的α-羥基-γ-氨基酸及其衍生物的直接、多樣化合成提供了一種實用平臺,亦為大宗化學品的高值化轉化奠定了重要基礎。其中，氮錨定的鈷位點和鈷納米顆粒參與了溫和催化還原，而富氮摻雜碳載體通過物理吸附富集了HCHO和丙烯酸酯，從而分別有利于通過縮合和1,3-偶極環加成原位捕獲羥胺和硝酮中間體。這種金屬-載體之間的協同效應中斷了硝基芳烴常規還原為苯胺的過程，開創了一種新的串聯反應途徑。本研究中，溫和還原與中間體原位高效轉化相結合的理念有望通非均相催化劑理性設計開發出更多有價值的串聯新反應。

上述工作發表在美國化學會雜志J. Am. Chem. Soc.上，華南理工大學張珉教授為通訊作者，課題組博士研究生華灝天和黔南民族師范學院慈成剛教授（理論計算）為共同第一作者。法國雷恩第一大學Pierre. H. Dixneuf教授對本工作底物拓展和論文修改給予了指導。