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近年來，隨著腫瘤發(fā)病率的上升，臨床診療面臨重大挑戰(zhàn)。如何在早期實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)檢測并開展針對性治療，是提高患者生存率的關(guān)鍵科學(xué)問題。中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所渠鳳麗研究員團(tuán)隊(duì)致力于核酸適體與框架核酸技術(shù)的創(chuàng)新研究，通過發(fā)展高特異性分子識(shí)別工具和精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)，為腫瘤的早期診斷和靶向治療提供新思路。團(tuán)隊(duì)近期在《Journal of the American Chemical Society》、《Proceedings of the National Academy of Sciences》等期刊發(fā)表系列研究成果，在分子診斷探針設(shè)計(jì)和智能診療系統(tǒng)構(gòu)建方面取得重要進(jìn)展。

1. 納米流式精準(zhǔn)分型：

血漿外囊泡七蛋白譜助力卵巢癌診斷新突破

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種基于核酸適體的納米流式細(xì)胞術(shù)（nFCM）檢測策略，通過對血漿 小細(xì)胞外囊泡（sEVs）上的7種癌癥相關(guān)蛋白標(biāo)志物（CA125、STIP1、CD24、EpCAM、EGFR、MUC1和HER2）進(jìn)行分析，可精準(zhǔn)檢測卵巢癌，準(zhǔn)確率高達(dá)94.2%。結(jié)合線性判別分析（LDA）和隨機(jī)森林（RF）等機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對卵巢癌細(xì)胞系和亞型的分子分類總體準(zhǔn)確率分別達(dá)到82.9%和55.4%。這種非侵入性的檢測方法操作簡便、檢測迅速，且具有良好的患者依從性，能有效解決以往檢測手段的局限性，在臨床實(shí)踐中展現(xiàn)出巨大的潛力，有望成為卵巢癌輔助診斷和分子分類的重要工具，為個(gè)性化治療提供有力支持。相關(guān)成果以An Aptamer-Based Nanoflow Cytometry Method for the Molecular Detection and Classification of Ovarian Cancers through Profiling of Tumor Markers on Small Extracellular Vesicles為題發(fā)表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊。

（論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202314262）

2. 智能探針動(dòng)態(tài)成像：

pH響應(yīng)型DNA納米技術(shù)揭秘腫瘤微環(huán)境

ATP圖譜

研究團(tuán)隊(duì)近期在國際權(quán)威期刊《Angewandte Chemie International Edition》上發(fā)表了題為“Dynamic Modulation of Interactions Between Hydrophobic Tag-Conjugated DNA Nanoprobes and Cell Membrane Facilitates ATP Imaging in the Tumor Microenvironment”的研究。該工作提出了一種基于構(gòu)象轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)疏水標(biāo)簽共軛DNA納米探針（HT-DNPs）與細(xì)胞膜相互作用動(dòng)態(tài)調(diào)控的新方法。在正常生理pH（~7.4）時(shí)，其兩個(gè)獨(dú)立疏水碳鏈與細(xì)胞膜相互作用微弱，幾乎不錨定在細(xì)胞膜上；而在腫瘤微環(huán)境（TME）的弱酸性pH（6.5-6.8）條件下，i-motif結(jié)構(gòu)折疊，使兩個(gè)疏水碳鏈靠近，顯著增強(qiáng)了其與細(xì)胞膜的疏水相互作用，實(shí)現(xiàn)酸性環(huán)境中對靶細(xì)胞的高效錨定。基于此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了以DNA三棱柱為主體，i-motif功能序列和棕櫚酸疏水標(biāo)簽為變構(gòu)型細(xì)胞膜錨定原件、ATP核酸適體為成像元件的腫瘤微環(huán)境ATP檢測探針（IPA-DNPs）。當(dāng)在腫瘤微環(huán)境中錨定后，BHQ2標(biāo)記的ATP適配體與ATP結(jié)合并從IPA-DNPs上脫離，恢復(fù)鄰近Cy5的熒光，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外ATP的成像。在荷瘤小鼠中也證實(shí)該探針能在腫瘤部位有效積累并激活，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中ATP的特異性成像。

（論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202505223）

3. 雙適體精準(zhǔn)降解：

整合素導(dǎo)向嵌合體實(shí)現(xiàn)膜蛋白靶向治療

新策略

目前，新興的靶向蛋白降解技術(shù)利用異雙功能分子劫持內(nèi)源細(xì)胞機(jī)制有效清除疾病相關(guān)蛋白，甚至一些不可成藥靶點(diǎn)，為藥物研發(fā)提供了新思路。然而，如何解決其脫靶效應(yīng)帶來的嚴(yán)重副作用是亟待解決的科學(xué)問題。該團(tuán)隊(duì)通過細(xì)胞篩選技術(shù)獲得與DU145前列腺癌細(xì)胞高度特異性結(jié)合的核酸適體（DML-7），并鑒定其靶向蛋白為整合素受體α3β1。基于此，研究人員設(shè)計(jì)了基于雙特異性核酸適體嵌合體（DML-XQ-L，又稱ITGBACs）用于降解膜蛋白 CD71，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該嵌合體可利用整合素受體α3β1介導(dǎo)的內(nèi)化促使靶標(biāo)蛋白CD71進(jìn)入溶酶體從而實(shí)現(xiàn)高效降解，并調(diào)節(jié)下游通路和細(xì)胞生理的作用，實(shí)驗(yàn)證明ITGBACs降解CD71會(huì)顯著影響細(xì)胞周期和相關(guān)功能，在荷瘤小鼠中也展現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用。相關(guān)成果以“Development of Integrin-Facilitated Bispecific Aptamer Chimeras for Membrane Protein Degradation”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society雜志上。

（論文鏈接：https://doi/10.1021/jacs.4c04794）

4. 點(diǎn)擊化學(xué)模塊化設(shè)計(jì)：

溶酶體分選基序突破蛋白降解異質(zhì)性難題

溶酶體靶向嵌合體（Lysosome-Targeting Chimeras, LYTAC）是通過胞內(nèi)溶酶體選擇性清除疾病相關(guān)細(xì)胞外蛋白和膜蛋白的開創(chuàng)性方法。然而，溶酶體靶向受體在不同細(xì)胞系中的異質(zhì)性表達(dá)給LYTACs的臨床應(yīng)用帶來了巨大挑戰(zhàn)。近日，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種基于點(diǎn)擊化學(xué)構(gòu)建的信號(hào)適配體嵌合體用于膜蛋白甚至胞內(nèi)蛋白的高效降解，該工作通過截取溶酶體相關(guān)膜蛋白家族成員LAMP-2a中的YXX?溶酶體分選多肽基序并將其設(shè)計(jì)為融合肽序列，利用簡易地點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)將融合肽與特異性識(shí)別靶蛋白的核酸適體高效連接得到的信號(hào)適配體嵌合體（SApt）實(shí)現(xiàn)了PTK7、Met以及NCL等多個(gè)膜蛋白的快速降解，其降解機(jī)制依賴于核酸適體對靶蛋白的特異性識(shí)別以及YXX?溶酶體分選基序引發(fā)的內(nèi)吞途徑。該成果以“Click-constructed Modular Signal Aptamer Chimeras Enable Receptor-independent Degradation of Membrane Proteins”為題發(fā)表在在國際權(quán)威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

(論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2424500122）

多學(xué)科交叉的創(chuàng)新引擎

渠鳳麗，二級(jí)研究員，博士生導(dǎo)師，教育部青年長江學(xué)者，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所智能分子診斷研究中心主任。主持科技部化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、浙江省尖兵計(jì)劃等各1項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金5項(xiàng)。以通訊作者在Nat. Rev. Bioeng.、PNAS、JACS、Angew等發(fā)表論文100余篇，他引11000余次。作為第一完成人，研究成果獲省部級(jí)獎(jiǎng)勵(lì)3項(xiàng)。（Email：qufengli@him.cas.cn） 渠鳳麗研究員團(tuán)隊(duì)長期專注于腫瘤的分子診療。團(tuán)隊(duì)目前有28人，已匯聚包括腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)、分析化學(xué)、材料學(xué)、生信分析等多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域的科研人才。團(tuán)隊(duì)人才梯度合理，學(xué)術(shù)氛圍濃厚，具備深厚專業(yè)知識(shí)與豐富研究經(jīng)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)文化團(tuán)結(jié)互助，積極活潑。

與頂尖科學(xué)家共創(chuàng)未來

中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所（醫(yī)學(xué)所官網(wǎng)：https://him.cas.cn/）由中國科學(xué)院與浙江省人民政府合作共建，是中國科學(xué)院首個(gè)以醫(yī)學(xué)命名的直屬研究機(jī)構(gòu)，也是浙江省重點(diǎn)引進(jìn)和打造的生命健康科創(chuàng)高地主平臺(tái)。醫(yī)學(xué)所匯聚了多個(gè)院士團(tuán)隊(duì)和由國家杰青、優(yōu)青及海外高層次青年人才組成的科研隊(duì)伍，圍繞國家戰(zhàn)略需求和醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿重大問題，面向人民生命健康，打造一流成果，成就一流事業(yè)，努力建設(shè)生命健康國際一流原始創(chuàng)新策源地。醫(yī)學(xué)所與浙江省腫瘤醫(yī)院一體化發(fā)展，擁有得天獨(dú)厚的臨床資源和研究條件，配置有超過6億元的科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，已建立了物質(zhì)結(jié)構(gòu)平臺(tái)、生物成像平臺(tái)、組學(xué)研究平臺(tái)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)、數(shù)據(jù)分析平臺(tái)和核酸技術(shù)平臺(tái)六個(gè)分平臺(tái)，為科研活動(dòng)提供高效、便捷的技術(shù)支持。

尋找下一個(gè)突破的締造者

課題組長期招聘化學(xué)、材料學(xué)、生物學(xué)、生物信息學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等相關(guān)專業(yè)博士后。

（一）崗位要求

1、 熱愛祖國，遵紀(jì)守法，品學(xué)兼優(yōu)，身心健康；

2、 年齡一般不超過35周歲，應(yīng)屆博士畢業(yè)生或獲博士學(xué)位不超過3年；

3、 專注于科學(xué)研究，具有良好的研究基礎(chǔ)、專業(yè)背景及團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力；

4、 具備獨(dú)立開展和完成科研項(xiàng)目的能力，具有優(yōu)秀成果者優(yōu)先考慮。

（二）薪資待遇

1. 年薪30萬+科研績效及成果獎(jiǎng)勵(lì)+五險(xiǎn)一金單位繳納部分；

2. 課題組提供科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)及科研所需的辦公和實(shí)驗(yàn)場地；

3. 享受食堂餐補(bǔ)、工會(huì)福利、醫(yī)院VIP體檢、落戶、子女入學(xué)入托等相關(guān)待遇；

4. 享受杭州市博士后人才政策：應(yīng)屆生來杭生活補(bǔ)貼10萬元，租房補(bǔ)貼2500元/月，科研項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)1:1配套（中國博士后科學(xué)基金和省級(jí)博士后項(xiàng)目）。更多政策待遇詳見“人才杭州”微信小程序；

5. 單位預(yù)留事業(yè)編制遴選優(yōu)秀博士后出站留所，可享受博士后留杭補(bǔ)貼40萬元，申請杭州市D類人才享受購房補(bǔ)貼100萬元。

■  國家級(jí)博士后人才項(xiàng)目入選者：在上述待遇的基礎(chǔ)上，在站期間年薪提升至40-50萬，額外撥付科研經(jīng)費(fèi)50萬，納入中國科學(xué)院特別研究助理崗位體系。出站后直接留所（事業(yè)編制），并享受人才引進(jìn)同等待遇（安家費(fèi)、科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)等），推薦申報(bào)國家級(jí)青年人才項(xiàng)目（指標(biāo)單列）。

（三）申請方式

有意向者請發(fā)送個(gè)人簡歷（包括個(gè)人學(xué)習(xí)工作經(jīng)歷、研究成果及聯(lián)系方式等）至qufengli@him.cas.cn郵箱，統(tǒng)一備注“姓名+博士后應(yīng)聘”。